МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

4-Оксо-7-(пиперазин-1-ил)-6-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота.

Содержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % ципрофлоксацина C₁₇H₁₈FN₃O₃ в пересчёте сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Почти белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок.

*Гигроскопичен.

Растворимость. Очень мало растворим в этаноле и метиленхлориде, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца ципрофлоксацина.

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Растворяют 0,25 г субстанции в 20 мл хлористоводородной кислоты разведённой 0,37 %. Раствор должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном GY₅ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси

1. Примесь А. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F₂₅₄.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил—аммиака раствор концентрированный 25 %—метанол—метиленхлорид 10:20:40:40.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимость 5 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца примеси А (фторхинолоновая кислота: 4-оксо-6-фтор-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [86393-33-1]), растворяют в 0,1 мл аммиака растворе 10 % и 90 мл воды и доводят объём раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора водой до метки.

На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора (50 мкг) и раствора стандартного образца примеси А (0,1 мкг). Пластинку с нанесёнными пробами сушат на воздухе, выдерживают 15 мин в камере с парами аммиака и помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей, просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции примеси А по величине не должна превышать зону адсорбции на хроматограмме раствора стандартного образца примеси А (не более 0,2 %).

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 2,45 г фосфорной кислоты концентрированной, прибавляют 900 мл воды, доводят значение рН триэтиламином до 3,0, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил—буферный раствор 130:870.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 2,5 мг фармакопейного стандартного образца ципрофлоксацина гидрохлорида для идентификации пиков, содержащего примеси B, C, D и E, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Примечание

Примесь B: 4-оксо-7-(пиперазин-1-ил)-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [93107-11-0].

Примесь C: 7-[(2-аминоэтил)амино]-4-оксо-6-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [103222-12-4].

Примесь D: 4-оксо-6-(пиперазин-1-ил)-7-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [133210-96-5].

Примесь Е: 7-(пиперазин-1-ил)-6-фтор-1-циклопропилхинолин-4(1H)-он [105394-83-0].

Примесь F: 6-гидрокси-4-оксо-7-(пиперазин-1-ил)-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [226903-07-7].

Хроматографические условия

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Ципрофлоксацин – 1 (около 9 мин); примесь E – около 0,4; примесь В – около 0,6; примесь С – около 0,7; примесь D – около 1,2.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей В, С, D и Е используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу ципрофлоксацина гидрохлорида для идентификации примесей.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примесей В и С должно быть не менее 1,3.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания примесей площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь B – 0,7; примесь С – 0,6; примесь D – 1,4; примесь Е – 6,7.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь каждой из примесей B, С, D и Е не должна превышать площадь пика ципрофлоксацина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,5 площади пика ципрофлоксацина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать 2,5 площади пика ципрофлоксацина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,25 площади пика ципрофлоксацина на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции при температуре 120 °С и пониженном давлении до постоянной массы.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 80 мл уксусной кислоты и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствором хлорной кислоты соответствует 33,14 мг ципрофлоксацина C₁₇H₁₈FN₃O₃.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке. В защищённом от света месте.

*Приводится для информации.