МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино)ацетамидо]-3-{[(2-метил-6-оксидо-5-оксо-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)сульфанил] метил}-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат динатрия гидрат (1:3,5).

Cодержит не менее 96,0 % и не более 102,0 % цефтриаксона натрия C₁₈H₁₆N₈Na₂O₇S₃ в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый, почти белый или желтоватый кристаллический порошок.

*Гигроскопичен.

Растворимость. Легко растворим в воде, умеренно растворим в метаноле, очень мало растворим в этаноле.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см⁻¹, по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца цефтриаксона натрия.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика цефтриаксона натрия на хроматограмме раствора стандартного образца цефтриаксона натрия (раздел «Количественное определение»).

3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию А или Б на натрий (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

Удельное вращение. От –155 до –170 в пересчёте на безводное вещество (1 % раствор субстанции в воде, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор 0,6 г субстанции в 50 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном Y₅ или BY₅ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

pH. От 6,0 до 8,0 (12 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворитель. Вода—0,067 М фосфатный буферный раствор рН 7,0—цитратный буферный раствор рН 5,0—ацетонитрил 440:55:5:500.

Подвижная фаза (ПФ). Растворяют 2 г тетрадециламмония бромида и 2 г тетрагептиламмония бромида в 1000 мл растворителя.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 30 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора, доводят объём раствора ПФ до метки и перемешивают.

Стандартный раствор. Растворяют 5 мг фармакопейного стандартного образца цефтриаксона натрия и 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси А в 100 мл ПФ.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора сравнения и доводят объём раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь А: (6R,7R)-7-[(E)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(метоксиимино) ацетамидо]-3-{[(2-метил-5,6-диоксо-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил) сульфанил]метил}-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота [92143-31-2].

Хроматографические условия

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор сравнения, стандартный раствор и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора разрешение (R) между пиками цефтриаксона и примеси А цефтриаксона должно быть не менее 3,0.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика цефтриаксона должно быть не менее 10.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика любой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать четырёхкратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 4,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,1 %).

Вода. От 8,0 до 11,0 %  (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции.

N,N-Диметиланилин. Не более 0,002 % (ОФС «N,N-Диметиланилин»).

2-Этилгексановая кислота. Не более 0,8 % (ОФС «2-Этилгексановая кислота»).

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Аномальная токсичность. Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС «Аномальная токсичность»). Тест-доза – 30 мг цефтриаксона в 0,5 мл воды для инъекций на мышь, внутривенно. Срок наблюдения – 48 ч.

Бактериальные эндотоксины. Не более 0,05 ЕЭ на 1 мг цефтриаксона (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Стерильность. Субстанция должна быть стерильной (ОФС «Стерильность»).

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Раствор стандартного образца цефтриаксона натрия. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 30 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца цефтриаксона натрия, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца цефтриаксона натрия и испытуемый раствор.

Содержание цефтриаксона натрия C₁₈H₁₆N₈Na₂O₇S₃ в субстанции в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах вычисляют по формуле:

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной стерильной упаковке, в защищённом от света месте.

*Приводится для информации.