МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
|
Рисперидон
|
|
ФС.2.1.0174
|
|
Рисперидон
|
|
|
|
Risperidonum
|
|
Взамен ФС.2.1.0174.18
|
|
|
|
C23H27FN4O2
|
М.м.
410,5
|
|
[106266-06-2]
|
|
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
2-Метил-3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он.
Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % рисперидона С23H27FN4O2
в пересчёте на сухое вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
*Проявляет полиморфизм.
Растворимость. Легко растворим в метиленхлориде, умеренно растворим в спирте 96 %, практически нерастворим в воде.
*Растворяется в разбавленных растворах кислот.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см−1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца рисперидона.
Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объёмах ацетона, выпаривают досуха на водяной бане и записывают спектры сухих остатков.
2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,04 г (точная навеска) субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мл полученного раствора и доводят объём раствора метанолом до метки.
Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн 270 до 350 нм должен иметь максимумы при длинах волн 290 нм, 306 нм и 319 нм.
ИСПЫТАНИЯ
Температура плавления. От 169 до 173 °C
(ОФС «Температура плавления», метод 1).
Прозрачность раствора. Раствор 0,1 г субстанции в 100 мл винной кислоты растворе 0,75 % должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза А (ПФА). Аммония ацетата 0,5 % раствор.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г (точная навеска) субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 10 мг фармакопейного стандартного образца рисперидона, содержащего примеси A, В, С, D и Е, в 1,0 мл метанола.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор стандартного образца примеси K. Содержимое флакона со стандартным образцом примеси K растворяют в 1,0 мл метанола.
Примечание
Примесь A: 3-(2-{4-[(E)-(гидроксиимино)(2,4-дифторфенил)метил]пиперидин-1-ил}этил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он [691007-09-7].
Примесь B: 3-(2-{4-[(Z)-(гидроксиимино)(2,4-дифторфенил)метил]пиперидин-1-ил}этил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он [132961-05-8].
Примесь C: (9RS)-9-гидрокси-2-метил-3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он [144598-75-4].
Примесь D: 2-метил-3-{2-[4-(5-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он [1199589-74-6].
Примесь E: (6RS)-2,6-диметил-3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он [1346602-28-5].
Примесь K: (3-{2-[4-(1,2-бензоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он) [106266-09-5].
Хроматографические условия
|
Колонка
|
100 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, деактивированный по отношению к основаниям, 3 мкм
|
|
Температура колонки
|
25 °С
|
|
Скорость потока
|
1,5 мл/мин
|
|
Детектор
|
спектрофотометрический, 260 нм
|
|
Объём пробы
|
10 мкл
|
Режим хроматографирования
|
Время, мин
|
ПФА, %
|
ПФБ, %
|
|
0–2
|
70
|
30
|
|
2–17
|
70 → 30
|
30 → 70
|
|
17–22
|
30
|
70
|
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси К, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Рисперидон – 1 (около 12 мин); примесь А – около 0,7; примесь В – около 0,75; примесь С – около 0,8; примесь K – около 0,9; примесь D – около 0,94; примесь Е – около 1,1.
Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей А, В, С, D и Е используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу рисперидона для идентификации примесей. Хроматограмма раствора стандартного образца примеси K используется для идентификации пика примеси K.
Пригодность хроматографической системы. Хроматограмма раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы должна быть аналогична прилагаемой к стандартному образцу:
- отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси D и пиком рисперидона должно быть не менее 1,5.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика каждой из примесей А, В, С, D и Е не должна превышать площадь пика рисперидона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);
- площадь пика примеси K не должна превышать 0,75 площади пика рисперидона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15 %);
- площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,5 площади пика рисперидона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10 %);
- сумма площадей пиков всех примесей пиков не должна превышать 1,5 площади пика рисперидона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %).
Не учитывают пики, площадь которых менее 0,25 площади пика рисперидона на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции. Высушивают при 105 °С в течение 4 ч.
Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции и платиновый тигель.
Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А или 3Б), в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,16 г (точная навеска) субстанции в 70 мл смеси 1 объёма уксусной кислоты безводной и 7 объёмов метилэтилкетона и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 20,53 мг рисперидона С23H27FN4O2.
ХРАНЕНИЕ
В защищённом от света месте.
*Приводится для информации.