-
- Главная
- Фармакопея
- ФСО
- Общая информация
Утверждена приказом: | Приказ Минздрава России от 20.07.2023 № 377 |
Дата введения в действие: | c 01.09.2023 |
Издание: | Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания |
Раздел: | 2.1. Фармацевтические субстанции синтетического происхождения |
Тип: | Фармакопейная статья (ФС) |
Номер: | ФС.2.1.0558 |
Внутр.№: | 4235.1 |
Статус: | Действующая статья |
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
4-(2-{[(1S)-3-Метил-1-[2-(пиперидин-1-ил)фенил]бутил]амино}-2-оксоэтил)-2-этоксибензойная кислота.
Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % репаглинида C27H36N2O4 в пересчёте на сухое вещество.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
Растворимость. Легко растворим в метаноле и метиленхлориде, практически нерастворим в воде.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца репаглинида.
Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец репаглинида растворяют по отдельности в этаноле, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.
Удельное вращение. От +6,3 до +7,7 в пересчёте на сухое вещество (5 % раствор субстанции в метаноле, ОФС «Оптическое вращение»).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Растворы готовят в посуде из тёмного стекла.
Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 1,0 г калия дигидрофосфата в воде, доводят значение рН до 4,70 фосфорной кислотой разведённой 10 % или натрия гидроксида раствором 8,5 %, переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10,0 мг субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор стандартного образца примеси Е. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мг фармакопейного стандартного образца примеси Е репаглинида, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл раствора стандартного образца примеси Е и доводят объём раствора метанолом до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и 10,0 мл раствора стандартного образца примеси Е и доводят объём раствора метанолом до метки.
Примесь Е: 4-(2-{[(1R)-3-метил-1-[2-(пиперидин-1-ил)фенил]бутил]амино}-2-оксоэтил)-2-этоксибензойная кислота [147852-26-4].
100 × 4,0 мм, силикагель модифицированный α1-кислотным гликопротеином для хиральной хроматографии, 5 мкм; |
|
Примечание – Приводят колонку в состояние равновесия, медленно повышая скорость потока от 0,2 мл/мин до 0,5 мл/мин, сохраняя её в течение 5 мин. Перед анализом колонку промывают водой при скорости 0,1 мл/мин в течение 1 ч, затем ПФ при исходных условиях в течение не менее 1 ч.
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси Е, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Репаглинид – 1 (около 3,3 мин); примесь Е – около 1,5.
Идентификация примесей. Для идентификации примеси Е используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками репаглинида и примеси Е должно быть не менее 1,5.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика примеси Е не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %).
Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 4,0 г калия дигидрофосфата в воде, доводят значение рН до 3,2 фосфорной кислотой разведённой 10 %, переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.
Подвижная фаза Б (ПФБ). ПФА—ацетонитрил 300:700.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 30 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ацетонитриле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ацетонитрилом до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ацетонитрилом до метки.
Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца репаглинида для проверки пригодности хроматографической системы растворяют в 2,0 мл ацетонитрила, используя ультразвуковую баню.
Примесь А: 4-(карбоксиметил)-2-этоксибензойная кислота [220438-80-2].
Примесь В: [3-этокси-4-(этоксикарбонил)фенил]уксусная кислота [99469-99-5].
Примесь С: (1S)-3-метил-1-[2-(пиперидин-1-ил)фенил]бутан-1-амин [147769-93-5].
Примесь D: этил[4-(2-{[(1S)-3-Метил-1-[2-(пиперидин-1-ил)фенил]бутил]амино}-2-оксоэтил)-2-этоксибензоат] [147770-06-7].
150 × 4,6 мм, силикагель алкилированный для хроматографии, для использования с подвижными фазами с высоким содержанием воды, 5 мкм; |
|
Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Репаглинид – 1 (около 10 мин); примесь А – около 0,2; примесь В – около 0,3; примесь С – около 0,4; примесь D – около 1,5.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:
- разрешение (RS) между пиками примеси B и примеси C должно быть не менее 5,0;
- относительное стандартное отклонение площади пика репаглинида должно быть не более 3,0 % (6 введений).
Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания площади пиков следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь А – 0,6; примесь В – 0,7, примесь С – 3,1.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика каждой из примесей A, B, С и D, не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);
- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);
- сумма площадей пиков примесей не должна превышать пятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,05 %).
Не учитывают пики, площадь которых составляет менее половины площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции, высушивают при 105 оС до постоянной массы.
Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,32 г (точная навеска) субстанции в 10 мл метанола, прибавляют 60 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 45,26 мг репаглинида C27H36N2O4.
4 3 9 2 . 2 : | П о т е р я в м а с с е п р и в ы с у ш и в а н и и | О б с у ж д е н и е О б с у ж д е н и е з а в е р ш е н о | Д е й с т в у ю щ а я с т а т ь я |