Ранитидина гидрохлорид

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

 

 

 

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

 

Ранитидина гидрохлорид		ФС.2.1.0171
Ранитидин
Ranitidini hydrochloridum		Взамен ФС.2.1.0171.18

 

 

C13H22N4O3S·HCl	М.м. 350,86
[66357-59-3]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

N-{2-[({5-[(Диметиламино)метил]фуран-2-ил}метил)сульфанил]этил}-N'-метил-2-нитроэтен-1,1-диамина гидрохлорид.

Cодержит не менее 98,5 % и не более 101,5 % ранитидина гидрохлорида C₁₃H₂₂N₄O₃S·HCl в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. От белого до светло-жёлтого цвета кристаллический порошок.

*Гигроскопичен, обладает полиморфизмом.

Растворимость. Очень легко или легко растворим в воде, умеренно или мало растворим в этаноле, очень мало растворим в метиленхлориде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца ранитидина гидрохлорида.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объёмах метанола, выпаривают досуха при пониженном давлении при температуре 40 °С, остаток сушат в вакууме при 60 °С в течение 1 ч и записывают спектры сухих остатков.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в воде и доводят объём раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мл полученного раствора и доводят объём раствора водой до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 до 360 нм должен иметь максимумы при 229 и 315 нм.

3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию А на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 137 до 143 °C (с разложением, ОФС «Температура плавления», метод 1).

Прозрачность раствора. Раствор 0,1 г субстанции в 10 мл воды, свободной от углерода диоксида, должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном GY₅ или BY₅ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

pH раствора. От 4,5 до 6,0 (1 % раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 6,80 г натрия дигидрофосфата, растворяют в 950 мл воды для хроматографии, доводят pH до 7,10 натрия гидроксида раствором концентрированным, переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой для хроматографии до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил—буферный раствор 20:980.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил—буферный раствор 220:780.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 13,0 мг субстанции, растворяют в ПФА и доводят объём раствора ПФА до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФА до метки.

Раствор стандартного образца примеси A. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 6,5 мг фармакопейного стандартного образца ранитидина для идентификации примеси А, растворяют в ПФА и доводят объём раствора ПФА до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют содержимое флакона фармакопейного стандартного образца ранитидина примеси J в 1,0 мл испытуемого раствора.

Контрольный раствор. ПФА.

Примечание

Примесь А: N,N'-Бис{2-[({5-[(диметиламино)метил]-2-фурил}метил) сульфанил]этил}-2-нитроэтен-1,1-диамин [72126-78-4].

Примесь J: 1,1'-N-[Метиленбис(сульфандиилэтан-1,2-диил)]бис(N'-метил-2-нитроэтен-1,1-диамин) [1331637-48-9].

Хроматографические условия

Колонка	100 × 4,6 мм, кремнийорганический полимер, аморфный, октадецилсилильный, эндкепированный, 3,5 мкм;
Температура колонки	35 °С;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 230 нм;
Объём пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–10	100 → 0	0 → 100
10–15	0	100

Хроматографируют контрольный раствор, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси A, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Ранитидин – 1 (около 7 мин); примесь J – около 0,9; примесь А – около 1,7.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси А используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора стандартного образца примеси А. Для идентификации пика примеси J используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси J и ранитидина должно быть не менее 1,5.

На хроматограмме контрольного раствора отсутствуют пики с относительным временем удерживания, соответствующим относительному времени удерживания пика примеси А на хроматограмме раствора стандартного образца примеси A.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания площадь пика примеси J умножают на 2.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси A не должна превышать трёхкратную площадь пика ранитидина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);

- площадь пика примеси J не должна превышать 1,5 площади пика ранитидина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика ранитидина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь пика ранитидина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %).

Не учитывают пики примесей, площадь которых менее 0,5 площади пика ранитидина на хроматограмме раствора сравнения (0,05 %), и пики контрольного раствора.

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,75 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 3). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции до постоянной массы при температуре 60 °С и остаточном давлении не более 0,1 кПа.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

**Бактериальные эндотоксины. Не более 7,0 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,28 г (точная навеска) субстанции в 35 мл воды и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М натрия гидроксида соответствует 35,09 мг ранитидина гидрохлорида C₁₃H₂₂N₄O₃S·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.

 

*Приводится для информации.

**Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.