МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
|
Моксифлоксацина гидрохлорид
|
|
ФС.2.1.0509
|
|
Моксифлоксацин
|
|
|
|
Moxifloxacinum hydrochloridum
|
|
Вводится впервые
|
|
|
|
C21H24FN3O4·HCl
|
М.м. 437,9
|
|
[186826-86-8]
|
|
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
8-Метокси-4-оксо-7-[(4aS,7aS)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-6-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой
кислоты гидрохлорид.
Cодержит не менее 98,0 % и не
более 102,0 % моксифлоксацина гидрохлорида C21H24FN3O4·HCl в пересчёте на безводное и свободное от
остаточных растворителей вещество.
СВОЙСТВА
Описание.
Кристаллический порошок или кристаллы от светло-жёлтого до жёлтого цвета.
*Гигроскопичен.
Растворимость. Умеренно растворим в воде, мало
растворим или очень мало растворим в спирте 96 %, практически нерастворим
в ацетоне.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»).
Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от
4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен
соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца моксифлоксацина гидрохлорида.
2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора Б
должно соответствовать времени удерживания пика моксифлоксацина на хроматограмме раствора стандартного образца моксифлоксацина
гидрохлорида (раздел «Количественное определение»).
3. Качественная
реакция.
Растворяют 50 мг субстанции в 5 мл воды, прибавляют 1 мл азотной
кислоты разведённой 12,5 %, выдерживают в течение 5 мин и фильтруют. Фильтрат должен давать
характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).
ИСПЫТАНИЯ
Удельное
вращение. От –125 до –138 в пересчёте на
безводное вещество (1 % раствор субстанции в смеси ацетонитрил—вода 1:1,
ОФС «Оптическое вращение»).
Прозрачность
раствора. Раствор 1 г субстанции в 20 мл
натрия гидроксида раствора 8,5 % должен быть прозрачным для субстанции,
предназначенной для приготовления парентеральных лекарственных форм, или
выдерживать сравнение с эталоном II для остальных (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции(мутности) жидкостей»).
Цветность
раствора. Раствор, полученный в испытании
«Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном GY2
(ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
pH. От 3,9 до 4,6 (0,2 %
раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).
Родственные примеси.
Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
1. Энантиомерная
чистота
Все растворы защищают от света.
Раствор
А.
В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 2,49 г меди(II)
сульфата безводного и 2,6 г L-Изолейцина,
растворяют в воде для хроматографии и доводят объём раствора тем же растворителем
до метки.
Подвижная
фаза (ПФ). Метанол—раствор А 250:750.
Испытуемый раствор.
В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 5,0 мг субстанции,
растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения.
В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 3,0 мл испытуемого
раствора и доводят объём раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью
10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора
водой до метки.
Раствор для проверки
разделительной способности хроматографической системы.
В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг фармакопейного
стандартного образца примеси G,
растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В
мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора,
прибавляют 10 мг фармакопейного стандартного образца моксифлоксацина
гидрохлорида, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем
до метки.
Примечание
Примесь
G:
8-метокси-4-оксо-7-[(4aR,7aR)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-6-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой
кислоты [268545-13-7].
Хроматографические условия
|
Колонка
|
250 × 4,0 мм,
силикагель октилсилильный, деактивированный по отношению к основаниям,
эндкепированный, для хроматографии, 5 мкм;
|
|
Скорость
потока
|
1,0 мл/мин;
|
|
Детектор
|
спектрофотометрический,
293 нм;
|
|
Объём пробы
|
20 мкл;
|
|
Время
хроматографирования
|
1,5-кратное от
времени удерживания пика моксифлоксацина.
|
Хроматографируют раствор для проверки разделительной
способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время
удерживания соединений. Моксифлоксацин – 1 (около
16 мин); примесь G
– около 0,9.
Идентификация
примесей.
Для идентификации пика примеси G используют относительное время удерживания соединений и
хроматограмму раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы.
Пригодность
хроматографической системы. На хроматограмме раствора для
проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS)
между пиками примеси G
и моксифлоксацина должно быть не менее 2,0.
Допустимое содержание
примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь
пика примеси G не должна превышать
площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15 %).
2. Другие
примеси
Все
растворы защищают от света.
Раствор А.
В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 0,5 г тетрабутиламмония
гидросульфата и 1 г калия дигидрофосфата, растворяют в 500 мл воды,
прибавляют 3,4 мл фосфорной кислоты концентрированной и доводят объём
раствора водой до метки.
Подвижная фаза (ПФ).
Метанол—раствор А 280:720.
Растворитель.
В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 0,5 г тетрабутиламмония
гидросульфата и 1 г калия дигидрофосфата, растворяют в 500 мл воды,
прибавляют 2 мл фосфорной кислоты концентрированной и 50 мг
безводного сульфита натрия, доводят объём раствора водой до метки.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл
помещают 10 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и
доводят объём раствора растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем
до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл
полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки
разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью
100 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца примеси А,
растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки. В
мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг фармакопейного
стандартного образца моксифлоксацина гидрохлорида, прибавляют 1,0 мл
полученного раствора, растворяют в растворителе и доводят объём раствора
растворителем до метки.
Примечание
Примесь
A: 4-оксо-7-[(4aS,7aS)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-6,8-дифтор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая
кислота [151213-15-9].
Примесь B: 6,8-диметокси-4-оксо-7-[(4aS,7aS)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая
кислота [1029364-73-5].
Примесь
C: 4-оксо-7-[(4aS,7aS)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-6-фтор-1-циклопропил-8-этокси-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая
кислота [1029364-75-7].
Примесь
D: 6-метокси-4-оксо-7-[(4aS,7aS)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-8-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая
кислота [1029364-77-9].
Примесь
E: 8-гидрокси-4-оксо-7-[(4aS,7aS)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-6-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая
кислота [721970-36-1].
Хроматографические условия
|
Колонка
|
250 × 4,6 мм,
силикагель фенилсилильный, деактивированный по отношению к основаниям,
эндкепированный, для хроматографии, 5 мкм;
|
|
Температура колонки
|
45 °С;
|
|
Скорость потока
|
1,3 мл/мин;
|
|
Детектор
|
спектрофотометрический,
293 нм;
|
|
Объём пробы
|
10 мкл;
|
|
Время
хроматографирования
|
2,5-кратное
от времени удерживания пика моксифлоксацина.
|
Хроматографируют раствор для проверки разделительной
способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор
А.
Относительное время
удерживания соединений. Моксифлоксацин – 1 (около 14 мин);
примесь F – около 0,9; примесь A – около 1,1; примесь B – около 1,3; примесь C – около 1,4; примесь D – около 1,6; примесь E – около 1,7.
Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси А используют относительное
время удерживания соединения и хроматограмму раствора для проверки
разделительной способности хроматографической системы. Для идентификации пиков
примесей С, B,
D, Е и F используют относительное
время удерживания соединений.
Пригодность
хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной
способности хроматографической системы разрешение
(RS) между пиками моксифлоксацина и примеси A должно быть не менее 1,5.
Поправочные
коэффициенты. Для расчёта содержания
площади пиков следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные
коэффициенты: примесь B – 1,4; примесь E – 3,5.
Допустимое содержание примесей. На
хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь
пика каждой из примесей B,
E и F не должна более чем в 1,5 раза
превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения
(не более 0,1 %);
- площадь
пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на
хроматограмме раствора сравнения (не
более 0,1 %);
- сумма
площадей пиков всех примесей не должна более чем в 3 раза превышать
площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %).
Не
учитывают пики, площадь которых менее половины площади основного пика на
хроматограмме раствора сравнения (менее
0,05 %).
Вода. Не более 4,5 % (ОФС«Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,2 г (точная
навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС«Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Остаточные
органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Аномальная
токсичность. Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС «Аномальная токсичность»). Тест-доза – 1,5 мг моксифлоксацина в 0,5 мл натрия хлорида
раствора 0,9 % на мышь. Срок наблюдения 48 ч.
Бактериальные
эндотоксины. Не более 0,8 ЕЭ на 1 мг моксифлоксацина (ОФС«Бактериальные эндотоксины»).
Микробиологическая
чистота. В
соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение
проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими
изменениями.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл
помещают 1,0 мл испытуемого раствора, полученного в испытании «Родственные
примеси» и доводят объём раствора растворителем до метки.
Раствор стандартного
образца моксифлоксацина
гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг
(точная навеска) фармакопейного стандартного образца моксифлоксацина
гидрохлорида, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем
до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл
полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.
Хроматографируют раствор стандартного
образца моксифлоксацина гидрохлорида и испытуемый раствор.
Пригодность
хроматографической системы. На хроматограмме
раствора стандартного
образца моксифлоксацина гидрохлорида:
- фактор асимметрии пика (AS) моксифлоксацина должен
быть не более 2,0;
- относительное
стандартное отклонение площади пика моксифлоксацина должно быть не более 2,0 %.
Содержание моксифлоксацина гидрохлорида C21H24FN3O4·HCl в субстанции в процентах (X) в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических
растворителей вещество вычисляют по формуле:
|
где
|
S1
|
–
|
площадь пика моксифлоксацина на хроматограмме испытуемого раствора Б;
|
|
|
S0
|
–
|
площадь пика моксифлоксацина
на хроматограмме раствора стандартного образца
моксифлоксацина гидрохлорида;
|
|
|
а1
|
–
|
навеска субстанции, мг;
|
|
|
а0
|
–
|
навеска
фармакопейного стандартного образца моксифлоксацина
гидрохлорида,
мг;
|
|
|
Р
|
–
|
содержание моксифлоксацина гидрохлорида
в фармакопейном стандартном образце моксифлоксацина гидрохлорида, %;
|
|
|
W
|
–
|
суммарное
содержание воды и остаточных
органических растворителей в субстанции, %.
|
ХРАНЕНИЕ
В
герметично закрытой упаковке в защищённом от света месте.
*Приводится для информации.