Моксифлоксацина гидрохлорид

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

8-Метокси-4-оксо-7-[(4aS,7aS)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-6-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % моксифлоксацина гидрохлорида C₂₁H₂₄FN₃O₄·HCl в пересчёте на безводное и свободное от остаточных растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Кристаллический порошок или кристаллы от светло-жёлтого до жёлтого цвета.

*Гигроскопичен.

Растворимость. Умеренно растворим в воде, мало растворим или очень мало растворим в спирте 96 %, практически нерастворим в ацетоне.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца моксифлоксацина гидрохлорида.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора Б должно соответствовать времени удерживания пика моксифлоксацина на хроматограмме раствора стандартного образца моксифлоксацина гидрохлорида (раздел «Количественное определение»).

3. Качественная реакция. Растворяют 50 мг субстанции в 5 мл воды, прибавляют 1 мл азотной кислоты разведённой 12,5 %, выдерживают в течение 5 мин и фильтруют. Фильтрат должен давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От –125 до –138 в пересчёте на безводное вещество (1 % раствор субстанции в смеси ацетонитрил—вода 1:1, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 20 мл натрия гидроксида раствора 8,5 % должен быть прозрачным для субстанции, предназначенной для приготовления парентеральных лекарственных форм, или выдерживать сравнение с эталоном II для остальных (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции(мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном GY₂ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

pH. От 3,9 до 4,6 (0,2 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

1. Энантиомерная чистота

Все растворы защищают от света.

Раствор А. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 2,49 г меди(II) сульфата безводного и 2,6 г L-Изолейцина, растворяют в воде для хроматографии и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Метанол—раствор А 250:750.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 5,0 мг субстанции, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 3,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора водой до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси G, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора, прибавляют 10 мг фармакопейного стандартного образца моксифлоксацина гидрохлорида, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Примечание

Примесь G: 8-метокси-4-оксо-7-[(4aR,7aR)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-6-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты [268545-13-7].

Хроматографические условия

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Моксифлоксацин – 1 (около 16 мин); примесь G – около 0,9.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси G используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси G и моксифлоксацина должно быть не менее 2,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси G не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15 %).

2. Другие примеси

Все растворы защищают от света.

Раствор А. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 0,5 г тетрабутиламмония гидросульфата и 1 г калия дигидрофосфата, растворяют в 500 мл воды, прибавляют 3,4 мл фосфорной кислоты концентрированной и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Метанол—раствор А 280:720.

Растворитель. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 0,5 г тетрабутиламмония гидросульфата и 1 г калия дигидрофосфата, растворяют в 500 мл воды, прибавляют 2 мл фосфорной кислоты концентрированной и 50 мг безводного сульфита натрия, доводят объём раствора водой до метки.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца примеси А, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца моксифлоксацина гидрохлорида, прибавляют 1,0 мл полученного раствора, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь A: 4-оксо-7-[(4aS,7aS)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-6,8-дифтор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [151213-15-9].

Примесь B: 6,8-диметокси-4-оксо-7-[(4aS,7aS)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [1029364-73-5].

Примесь C: 4-оксо-7-[(4aS,7aS)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-6-фтор-1-циклопропил-8-этокси-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [1029364-75-7].

Примесь D: 6-метокси-4-оксо-7-[(4aS,7aS)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-8-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [1029364-77-9].

Примесь E: 8-гидрокси-4-оксо-7-[(4aS,7aS)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил]-6-фтор-1-циклопропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота [721970-36-1].

Хроматографические условия

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор А.

Относительное время удерживания соединений. Моксифлоксацин – 1 (около 14 мин); примесь F – около 0,9; примесь A – около 1,1; примесь B – около 1,3; примесь C – около 1,4; примесь D – около 1,6; примесь E – около 1,7.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси А используют относительное время удерживания соединения и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы. Для идентификации пиков примесей С, B, D, Е и F используют относительное время удерживания соединений.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками моксифлоксацина и примеси A должно быть не менее 1,5.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания площади пиков следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь B – 1,4; примесь E – 3,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей B, E и F не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна более чем в 3 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее половины площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Вода. Не более 4,5 % (ОФС«Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС«Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Аномальная токсичность. Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС «Аномальная токсичность»). Тест-доза – 1,5 мг моксифлоксацина в 0,5 мл натрия хлорида раствора 0,9 % на мышь. Срок наблюдения 48 ч.

Бактериальные эндотоксины. Не более 0,8 ЕЭ на 1 мг моксифлоксацина (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора, полученного в испытании «Родственные примеси»  и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца моксифлоксацина гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца моксифлоксацина гидрохлорида, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца моксифлоксацина гидрохлорида и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца моксифлоксацина гидрохлорида:

- фактор асимметрии пика (A_S) моксифлоксацина должен быть не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение площади пика моксифлоксацина должно быть не более 2,0 %.

Содержание моксифлоксацина гидрохлорида C₂₁H₂₄FN₃O₄·HCl в субстанции в процентах (X) в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество вычисляют по формуле:

ХРАНЕНИЕ

В герметично закрытой упаковке в защищённом от света месте.

*Приводится для информации.