Мельдоний дигидрат

Мельдоний дигидрат

общая информация
Утверждена приказом: Приказ Минздрава России от 20.07.2023 № 377
Дата введения в действие: c 01.09.2023
Издание:Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания
Раздел:2.1. Фармацевтические субстанции синтетического происхождения
Тип:Фармакопейная статья (ФС)
Номер: ФС.2.1.0128
Внутр.№: 4118.1
Статус:Действующая статья
Содержимое статьи

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

 

 

 

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

 

 

Мельдоний дигидрат

 

ФС.2.1.0128

Мельдоний

 

 

Meldonium dihydricum

 

Взамен ФС.2.1.0128.18

 

 

 

 

C6H14N2O2·2H2O

М.м. 182,22

[86426-17-7]

 

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

3-(2,2,2-Триметилгидразин-2-ий-1-ил)пропаноат дигидрат.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % мельдония С6Н14N2O2 в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Бесцветные или белые кристаллы, белый или почти белый кристаллический порошок со слабым запахом.

*Очень гигроскопичен.

Растворимость. Очень легко растворим в воде, легко растворим в метаноле и в спирте 96 %, практически нерастворим в хлороформе.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца мельдония дигидрата.

2. Качественная реакция. Растворяют 50 мг субстанции в 3 мл воды, прибавляют 1 мл реактива Драгендорфа и перемешивают; должен образоваться осадок оранжевого цвета.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 85 до 90 °С (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Прозрачность раствора. Раствор 2 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

рН раствора. От 7,5 до 8,3 для субстанции, предназначенной для приготовления лекарственных препаратов для парентерального применения; от 7,5 до 9,0 для субстанции, предназначенной для приготовления препаратов для перорального применения (10 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза А (ПФА). Гептафтормасляная кислота—вода для хроматографии 1:999.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Гептафтормасляная кислота—метанол 1:999.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 20 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФА и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца каждой из примесей A, B, C, D, E и F, растворяют в ПФА и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,5 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФА до метки.

Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФА до метки.

Примечание

Примесь А: триметиламмония бромид [2840-24-6].

Примесь В: 1,1,1-триметилгидразин-1-ия бромид [34810-18-9].

Примесь С: 1,1,1-триметил-2-(3-метокси-3-оксопропил)гидразин-1-ия бромид [106966-25-0].

Примесь D: 1,1,1-триметил-2-(3-оксо-3-этоксипропил)гидразин-1-ия бромид [76144-84-8].

Примесь Е: 1,1,1-триметил-2-[3-оксо-3-(пропан-2-илокси)пропил]гидразин-1-ия бромид [1093122-25-8].

Примесь F: 1,1-диметил-4,5-дигидро-1H-пиразол-1-ий-3-олат [60250-35-3].

Хроматографические условия

Колонка

3,0 × 150 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный для хроматографии, 3,5 мкм;

Температура колонки

25 °С;

Скорость потока

0,2 мл/мин;

Детектор

квадрупольный тандемный масс-спектрометрический (МС/МС);

Объём пробы

20 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин

ПФА, %

ПФБ, %

0–7

90 → 65

10 → 35

7–12

65 → 40

35 → 60

12–18

40 → 25

60 → 75

18–19

25 → 90

75 → 10

19–25

90

10

Условия МС/МС

Тип ионизации

электроспрей (ESI);

Режим электрораспыления

положительный (ESI+);

Рабочий режим

мониторинг реакций заданных ионов (MRM);

Режим сканирования

50–300 m/z

Температура источников ионов

110 °С;

Температура испарения

220 °С;

Напряжение:

на конусе

15 В;

на капилляре

3,00 кВ;

Газ столкновения (CID)

аргон;

Давление газа столкновений (CID)

3,0∙10–3 мбар.

Переходы сканирования масс и энергии столкновений

Компонент

Переходы сканирования масс,

Да

Энергия столкновений,

эВ

Примесь F

115,19 ® 71,92

19

Примесь B

74,99 ® 59,04

15

Примесь А

59,97 ® 44,98

18

Мельдоний

147,0 ® 59,0

18

Примесь C

161,19 ® 59,00

23

Примесь D

175,19 ® 58,07

23

Примесь E

189,26 ® 58,01

22

Хроматографируют раствор сравнения А, раствор сравнения Б и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Мельдоний – 1 (около 9 мин); примесь F – около 0,7; примесь В – около 0,8; примесь А – около 0,9; примесь С – около 1,5; примесь D – около 1,8; примесь Е – около 2,0.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения А:

- отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси А должно быть не менее 10, для каждого из пиков примеси В и примеси F – не менее 50, для пика примеси С – не менее 200, для каждого из пиков примеси D и примеси E – не менее 1000;

- относительное стандартное отклонение площадей пиков А, В, С, D и Е должно быть не более 10,0 % (6 введений).

Содержание каждой идентифицируемой примеси в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле (1):

 

(1)

где

–

площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;

 

S0

–

площадь пика каждой соответствующей примеси на хроматограмме раствора сравнения А;

 

а1

–

навеска субстанции, мг;

 

а0

–

навеска стандартного образца соответствующей примеси, мг.

Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле (2):

 

(2)

где

S1

–

площадь пика каждой из неидентифицированных примесей на хроматограмме испытуемого раствора;

 

S0

–

площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б.

Допустимое содержание примесей:

- примеси A, B, C, D, E, F – не более 0,15 % каждой;

- любая другая единичная примесь – не более 0,1 %;

- сумма примесей – не более 0,5 %.

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,05 %).

Вода. Не менее 19,7 % и не более 21,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции.

Хлориды. Не более 0,01 % (ОФС «Хлориды»). Растворяют 0,5 г субстанции в 25 мл воды. Для определения используют 10 мл полученного раствора.

Сульфаты. Не более 0,05 % (ОФС «Сульфаты», метод 1). Для определения используют 10 мл раствора, полученного в испытании «Хлориды».

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А или 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1/2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

**Бактериальные эндотоксины. Не более 0,35 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции 100 мг/мл, а затем разводят его в 100 раз водой для ЛАЛ-теста.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,1 г (точная навеска) субстанции в 40 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование») или с индикатором (0,1 мл 0,5 % раствора кристаллического фиолетового) до перехода окраски в голубовато-зелёную.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М хлорной кислоты соответствует 14,62 мг мельдония С6Н14N2O2.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке.

 

*Приводится для информации.

**Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.


Все "Д е й с т в у ю щ и е " публикации этой статьи во всех изданиях: Поиск по номеру 2.1
Cвязанные статьи - все ссылки ссылки на "Д е й с т в у ю щ и е " публикации в статье
4 4 0 1 . 1 : Т е м п е р а т у р а п л а в л е н и я О б с у ж д е н и е О б с у ж д е н и е з а в е р ш е н о Д е й с т в у ю щ а я с т а т ь я
4 3 9 9 . 1 : С т е п е н ь о к р а с к и ж и д к о с т е й О б с у ж д е н и е О б с у ж д е н и е з а в е р ш е н о Д е й с т в у ю щ а я с т а т ь я
4 3 8 5 . 1 : И о н о м е т р и я О б с у ж д е н и е О б с у ж д е н и е з а в е р ш е н о Д е й с т в у ю щ а я с т а т ь я
4 4 6 2 . 1 : О п р е д е л е н и е в о д ы О б с у ж д е н и е О б с у ж д е н и е з а в е р ш е н о Д е й с т в у ю щ а я с т а т ь я
3 6 0 2 . 1 : С у л ь ф а т ы О б с у ж д е н и е О б с у ж д е н и е з а в е р ш е н о Д е й с т в у ю щ а я с т а т ь я
4 4 4 8 . 1 : Т я ж л ы е м е т а л л ы О б с у ж д е н и е О б с у ж д е н и е з а в е р ш е н о Д е й с т в у ю щ а я с т а т ь я


Обсуждение
Примечание: в соответствии с пунктом 9 Порядка разработки общих фармакопейных статей и фармакопейных статей и включения их в государственную фармакопею, а также размещения на официальном сайте в сети «Интернет» данных о государственной фармакопее, утверждённого приказом Минздравсоцразвития России от 26.08.2010 № 756н, публичное обсуждение одновременно проводится на официальном сайте Министерства здравоохранения Российской Федерации;
 Комментировать