Каптоприл

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

 

 

 

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

 

Каптоприл		ФС.2.1.0106
Каптоприл
Captoprilum		Взамен ФС.2.1.0106.18

 

 

C9H15NO3S	М.м. 217,29
[62571-86-2]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2S)-1-[(2S)-2-Метил-3-сульфанилпропаноил]пирролидин-2-карбоновая кислота.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 101,5 % каптоприла С₉Н₁₅NО₃S в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в метиленхлориде и метаноле, растворим в воде.

*Растворяется в разбавленных растворах щелочей.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области») Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см⁻¹ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца каптоприла.

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 10 мл воды, свободной от углерода диоксида должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

рН раствора. От 2,0 до 2,6 (2 % раствор, ОФС «Ионометрия»,метод 3).

Удельное вращение. От −127 до −132 в пересчёте на сухое вещество (1 % раствор субстанции в этаноле безводном, ОФС «Оптическое вращение»).

Примесь F. Не более 0,2 %. Определение проводят методом ГХ (ОФС «Газовая хроматография»).

Раствор реактива. К 17,2 мл безводного метанола при 0 °С по каплям прибавляют 2,8 мл ацетилхлорида и перемешивают. Перед использованием выдерживают 20 мин при комнатной температуре.

Испытуемый раствор. Помещают 20,0 мг (точная навеска) субстанции в пробирку и прибавляют 1,0 мл раствора реактива. Перемешивают и нагревают при 60 °С в течение 30 мин. Упаривают досуха в потоке азота. Остаток растворяют в 0,5 мл этилацетата, прибавляют 0,5 мл пентафторпропионового ангидрида [356-42-3], перемешивают и нагревают при 60 °С в течение 30 мин. Упаривают досуха в потоке азота. Остаток растворяют в 1,0 мл бутилацетата.

Раствор сравнения А. Содержимое флакона с фармакопейным стандартным образцом каптоприла для проверки пригодности системы, содержащим примесь F, растворяют в 1,0 мл раствора реактива. Обрабатывают как описано для испытуемого раствора.

Раствор сравнения Б. Смешивают 0,25 мл раствора сравнения А и 0,75 мл бутилацетата.

Примечание

Примесь F: (2S)-1-[(2R)-2-метил-3-сульфанилпропаноил]пирролидин-2-карбоновая кислота [63250-36-2)].

Хроматографические условия

Колонка	плавленый кварц 25 м × 0,32 мм;
Неподвижная фаза	поли(диметил)(дифенил)силоксан, толщина слоя 1 мкм;
Детектор	пламенно-ионизационный;
Газ носитель	гелий для хроматографии;
Линейная скорость	1,2 мл/мин;
Деление потока	1:20;
Объём пробы	1 мкл.

Температурная программа

	Время, мин	Температура, °С
Колонка	0–10	200
	10–14	200 → 240
	14–34	240
Инжектор		270
Детектор		300

Хроматографируют растворы сравнения А и Б и испытуемый раствор.

Относительное временя удерживания соединений. Каптоприл – 1 (около 6 мин); примесь F – около 0,96.

Пригодность хроматографической системы:

- разрешение (R_S) между пиками примеси F и каптоприла на хроматограмме раствора сравнения А должно быть не менее1,5;

- отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси F на хроматограмме раствора сравнения Б должно быть не менее 10.

Содержание примеси F в субстанции в процентах () вычисляют по формуле:

где	SF	-	площадь пика примеси F на хроматограмме испытуемого раствора;
	SC	-	площадь пика каптоприла на хроматограмме испытуемого раствора.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза А (ПФА). Фосфорная кислота концентрированная—вода для хроматографии 0,08:100.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Фосфорная кислота концентрированная—ацетонитрил—вода для хроматографии 0,08:50:50.

Растворитель. Фосфорная кислота концентрированная—ацетонитрил—вода 0,08:10:90.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 125 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора тем же растворителем до метки

Стандартный раствор А.  В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 4,0 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси J, 5,0 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси B, 5,0 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси C и 5,0 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси D, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20,0 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. Готовят непосредственно перед использованием.

Стандартный раствор Б . В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5 мг субстанции и 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси Е, растворяют в ацетонитриле и доводят объём раствора до метки тем же растворителем. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 4,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Стандартный раствор В. Для приготовления примеси А, в мерную колбу вместимостью 50 мл вносят 1,0 мл испытуемого раствора и добавляют 230 мкл 0,05 М йода. Если раствор не обесцветился, добавляют по каплям 0,1 М раствор тиосульфата натрия, пока он не станет бесцветным, и доводят растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь A: каптоприла дисульфид 1,1'-{дисульфандиилбис[(2S)-2-метил-1-оксопропан-3,1-диил]}бис[(2S)-пирролидин-2-карбоновая кислота] [64806-05-9].

Примесь B: (2S)-1-[(2S)-3-Бром-2-метилпропаноил]пирролидин-2-карбоновая [80629-35-2].

Примесь C: (2RS)-2-метил-3-сульфанилпропановая кислота.

Примесь D: (2RS)- 3-бром-2-метилпропановая.

ПримесьJ: (2S)-1-[(2S)-3-(ацетилсульфанил)-2-метилпропаноил] пирролидин-2-карбоновая кислота.

Хроматографические условия

Колонка	300 × 3,9 мм, Силикагель октадецилсилильный, эндкепированный, для хроматографии (10 мкм);
Температура колонки	50 °С;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 210 нм;
Объём пробы	25 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, (% об./об.)	ПФБ,(% об./об.)
0–5	90	10
5–20	90 → 50	10 → 50
20–45	50	50

Хроматографируют стандартный раствор А, стандартный раствор Б, стандартный раствор В, раствор сравнения, испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Каптоприл – 1 (около 15 мин); примесь C – около 0,6; примесь D – около 0,8; примесь Е – около 0,9; примесь B – около 1,17; примеси J – около 1,22; примесь А – около 1,7.

Для идентификации пиков:

- обусловленных примесями B, C, D и J, используют хроматограмму, полученную со стандартным раствором А;

- обусловленных примесью E, используют хроматограмму, полученную со стандартным раствором Б;

- обусловленных примесью А, используют хроматограмму, полученную со стандартным раствором В.

Пригодность хроматографической системы:

- разрешающая способность(R_S) между пиками примесей B и J на хроматограмме стандартного раствора А должна быть не менее 1,5;

- разрешающая способность(R_S) между пиками примеси Е и каптоприла на хроматограмме стандартного раствора Б должна быть не менее 2,0;

- относительное стандартное отклонение площади пика каптоприла на хроматограмме раствора сравнения   должно быть не более 2,5 (6 введений);

- асимметрия пика каптоприла на хроматограмме раствора сравнения не более 1,2.

Допустимое содержание примесей:

- площадь пика примеси А не должна превышать десятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %);

- площадь пика примеси J не должна превышать 2,5 площади соответствующего пика на хроматограмме стандартного раствора А (не более 0,2 %);

- площадь пика каждой примеси B, C, D не должна превышать 1,5 площади соответствующего пика на хроматограмме стандартного раствора А для каждой примеси (не более 0,15 %);

- площадь пика примеси Е не должна превышать 1,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15 %);

- площадь пика для каждой неиденфицированной примеси не должна превышать одной площади основного пика на хроматограмме, полученной с раствором сравнения (не более 0,10 %);

Общее содержание примесей: не более 1,2 %.

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции в вакууме при температуре 60 °С в течение 3 ч.

Сульфатная зола. Не более 0,2 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,15 г (точная навеска) субстанции в 30 мл воды и титруют 0,05 М раствором йода. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,05 М раствора йода соответствует 21,73 мг каптоприла C₉H₁₅NO₃S.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.

 

*Приводят для информации.