Иринотекана гидрохлорид тригидрат

Печать

общая информация

Утверждена приказом:	Приказ Минздрава России от 20.07.2023 № 377
Дата введения в действие:	c 01.09.2023
Издание:	Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания
Раздел:	2.1. Фармацевтические субстанции синтетического происхождения
Тип:	Фармакопейная статья (ФС)
Номер:	ФС.2.1.0608
Внутр.№:	4039.1
Статус:	Действующая статья

Содержимое статьи

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Иринотекана гидрохлорид тригидрат		ФС.2.1.0608
Иринотекан
Irinotecani hydrochloridum trihydricum		Вводится впервые

C₃₃H₃₈N₄O₆·HCl·3 H₂O

М.м. 677,18

[136572-09-3]

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

[(4S)-4-Гидрокси-3,14-диоксо-4,11-диэтил-3,4,12,14-тетрагидро-1H-пирано[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-9-ил]{[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилата} гидрохлорид (1:1) тригидрат.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % иринотекана гидрохлорида C₃₃H₃₈N₄O₆·HCl в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Жёлтый или светло-жёлтый кристаллический порошок.

*Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Мало растворим в воде, спирте 96 % и хлороформе, очень мало растворим в ацетоне.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца иринотекана гидрохлорида тригидрата.

При различии спектров субстанцию и фармакопейный стандартный образец иринотекана гидрохлорида тригидрата растворяют в метаноле, выпаривают досуха и снимают спектры.

2. ВЭЖХ. Время удерживания пика основного вещества на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика иринотекана на хроматограмме раствора стандартного образца иринотекана гидрохлорида (раздел «Количественное определение»).

3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»). В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,1 г субстанции, растворяют в 30 мл воды, доводят объём раствора водой до метки.

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От +60 до +73 в пересчёте на безводное и свободное от органических растворителей вещество (1 % раствор субстанции в воде, ОФС «Оптическое вращение»). В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 0,2 г субстанции, растворяют в 15 мл воды при нагревании до 80 °С на водяной бане в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Прозрачность раствора. Раствор, полученный в испытании «Удельное вращение», должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Удельное вращение», должен выдерживать сравнение с эталоном GY2 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

рН раствора. От 3,0 до 5,0 (раствор, полученный в испытании «Удельное вращение», ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси

1. Энантиомерная чистота (Примесь L). Не более 0,15 %. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза (ПФ). Диэтиламин—этанол—гексан 2:500:500.

Растворитель. Диэтиламин—этанол 1:250.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 15 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца иринотекана для пригодности хроматографической системы, содержащего примесь L, растворяют в 1,0 мл растворителя.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объём раствора растворителем до метки.

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель модифицированный трис(3,5-диметилфенилкарбамоил)целлюлозой для хиральной хроматографии, 10 мкм;
Температура колонки	40 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 370 нм;
Объём пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	Не менее чем в 1,5 раза превышает время удерживания пика иринотекана.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Иринотекан – 1 (около 15 мин); примесь L – около 0,7.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика иринотекана должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками иринотекана и примеси L должно быть не менее 1,5.

На хроматограмме раствора сравнения:

- фактор асимметрии пика (A_S) иринотекана должен быть не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение (RSD) площади пика иринотекана должно быть не более 5,0 % (6 введений).

Содержание примеси L в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	S₁	-	площадь пика примеси L на хроматограмме испытуемого раствора;
	S₀	-	площадь пика иринотекана на хроматограмме раствора сравнения;
	a₁	-	навеска субстанции, мг.

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы защищают от света.

Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 2,72 г калия дигидрофосфата в 950 мл воды, доводят значение рН до 3,5 фосфорной кислотой разведённой 10 %, переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол—ацетонитрил 400:600.

Растворитель. Ацетонитрил—метанол—ПФА 25:25:50.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для идентификации пиков. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца иринотекана для идентификации пиков, содержащего примеси С и Е, растворяют в 1,0 мл растворителя.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца иринотекана для пригодности хроматографической системы, содержащего примесь М, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь C: (11-этил иринотекан) [(4S)-4-гидрокси-3,14-диоксо-4,8,11-триэтил-3,4,12,14-тетрагидро-1H-пирано[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-9-ил]{[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат} [947687-02-7].

Примесь E: (4S)-4,9-дигидрокси-4,11-диэтил-1H-пирано[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,14(4H,12H)-дион [86639-52-3].

Примесь L: [(4R)-4-гидрокси-3,14-диоксо-4,11-диэтил-3,4,12,14-тетрагидро-1H-пирано[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-9-ил]{[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат.

Примесь M: [(4S,12RS)-4,12-дигидрокси-3,14-диоксо-4,11-диэтил-3,4,12,14-тетрагидро-1H-пирано[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-9-ил]{[1,4'-бипиперидин]-1'-карбоксилат [185336-12-3].

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 220 нм;
Объём пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–2	80	20
2–42	80 → 30	20 → 70
42–47	30	70

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор для идентификации пиков, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Иринотекан – 1 (около 17 мин); примесь М – около 0,9; примесь C – около 1,3; примесь E – около 1,5.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей С и Е используют хроматограмму раствора для идентификации пиков, для идентификации пика примеси М используют хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы.

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками иринотекана и примеси M должно быть не менее 2,0.

На хроматограмме раствора сравнения:

- фактор асимметрии пика (A_S) иринотекана должен быть не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение (RSD) площади пика иринотекана должно быть не более 5,0 % (6 введений).

Поправочный коэффициент. Для расчёта содержания площадь пика примеси М умножают на 1,3.

Содержание любой примеси в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	S₁	–	площадь пика примеси на хроматограмме испытуемого раствора;
	S₀	–	площадь пика иринотекана на хроматограмме раствора сравнения;
	a₁	–	навеска субстанции, мг;
	К	–	поправочный коэффициент.

Допустимое содержание примесей:

- примеси С, Е, М – не более 0,15 % каждая;

- любая другая примесь – не более 0,10 %;

- сумма примесей – не более 0,5 %.

Не учитывают примеси, содержание каждой из которых менее 0,05 %.

Вода. От 7,0 % до 9,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Бактериальные эндотоксины. Не более 0,28 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси. Другие примеси» со следующими изменениями.

Раствор стандартного образца иринотекана гидрохлорида тригидрата. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца иринотекана гидрохлорида тригидрата, растворяют в растворителе и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца иринотекана гидрохлорида тригидрата и испытуемый раствор (объём пробы – 5 мкл).

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.

*Приводится для информации.

Все "Действующие" публикации этой статьи во всех изданиях: Поиск по номеру 2.1

Cвязанные статьи - все ссылки ссылки на "Действующие" публикации в статье

4 3 9 9 . 1 :	С т е п е н ь о к р а с к и ж и д к о с т е й	О б с у ж д е н и е О б с у ж д е н и е з а в е р ш е н о	Д е й с т в у ю щ а я с т а т ь я
4 3 8 5 . 1 :	И о н о м е т р и я	О б с у ж д е н и е О б с у ж д е н и е з а в е р ш е н о	Д е й с т в у ю щ а я с т а т ь я
4 4 6 2 . 1 :	О п р е д е л е н и е в о д ы	О б с у ж д е н и е О б с у ж д е н и е з а в е р ш е н о	Д е й с т в у ю щ а я с т а т ь я

Обсуждение

Примечание: в соответствии с пунктом 9 Порядка разработки общих фармакопейных статей и фармакопейных статей и включения их в государственную фармакопею, а также размещения на официальном сайте в сети «Интернет» данных о государственной фармакопее, утверждённого приказом Минздравсоцразвития России от 26.08.2010 № 756н, публичное обсуждение одновременно проводится на официальном сайте Министерства здравоохранения Российской Федерации;

Комментировать