МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

 

 

 

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

 

 

 

[9004-65-3]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Гидроксипропилметилцеллюлоза.

Частично O-(2-гидроксипропилированная) и O-метилированная целлюлоза.

Процентное содержание метокси-групп (-OCH₃) и 2-гидроксипропокси-групп (-OCH₂CH(OH)CH₃) (в пересчёте на сухое вещество), соответствующее определённому типу замещения, приведено в табл. 1.

Таблица 1 – Характеристика типов замещения

СВОЙСТВА

Описание. Белый, желтовато-белый или серовато-белый волокнистый или гранулированный порошок.

*Гигроскопичен после высушивания.

Растворимость. Растворим в холодной воде с образованием коллоидного раствора, практически нерастворим в горячей воде, этаноле безводном, ацетоне и толуоле.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. Качественная реакция. Равномерно распределяют 1,0 г испытуемого образца на поверхности 100 мл воды и оставляют на 1–2 мин; должна наблюдаться агрегация порошка на поверхности.

2. Качественная реакция. Равномерно распределяют 1,0 г испытуемого образца в 100 мл кипящей воды и тщательно перемешивают; должна образоваться суспензия нерастворимых частиц. Суспензию охлаждают до 10 °С и тщательно перемешивают; должен образоваться прозрачный или слегка мутный вязкий раствор.

3. Качественная реакция. К 0,1 мл раствора, полученного
в испытании 2 «Качественная реакция», прибавляют 9 мл смеси серная кислота—вода 9:1, взбалтывают, нагревают на водяной бане в течение 3 мин, немедленно охлаждают во льду, осторожно прибавляют 0,6 мл нингидрина раствора 2 %, взбалтывают и выдерживают при 25 °С; должно появиться красное окрашивание. В течение 100 мин окрашивание должно постепенно перейти в фиолетовое.

4. Качественная реакция. На предметное стекло наносят 2–3 мл раствора, полученного в испытании 2 «Качественная реакция»; после испарения воды должна образоваться плотная прозрачная плёнка.

ИСПЫТАНИЯ

Температура флокуляции. Не ниже 50 °С.

В химический стакан помещают 50,0 мл раствора, полученного в испытании 2 «Качественная реакция», и прибавляют 50,0 мл воды. Опускают в полученный раствор термометр. Перемешивают раствор при нагревании, повышая температуру со скоростью 2–5 °С/мин. Определяют температуру, при которой начинается увеличение мутности.

Прозрачность раствора. Растворяют 1 г испытуемого образца в 50 г воды, свободной от углерода диоксида, нагретой до 90 °С. Охлаждают, доводят массу раствора до 100 г водой, свободной от углерода диоксида. Опалесценция полученного раствора не должна превышать
эталон сравнения III (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном Y₆ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Вязкость. В соответствии с ОФС «Вязкость».

От 80 до 120 % от номинального значения для образцов с вязкостью менее 600 мПа∙с, метод 1; от 75 до 140 % от номинального значения для образцов с вязкостью от 600 мПа∙с и более метод 2.

Метод 1. Взвешивают количество испытуемого образца, эквивалентное 4,0 г в пересчёте на сухое вещество. Переносят в широкогорлую ёмкость и доводят массу горячей водой (90–99 °С) до 200,0 г. Закрывают ёмкость и перемешивают содержимое со скоростью 400±50 об/мин в течение 10–20 мин до тщательного диспергирования и смачивания частиц. При необходимости соскабливают шпателем с внутренних стенок не диспергированный материал и продолжают перемешивание при охлаждении до температуры ниже 10 °С в течение следующих 20–40 мин. При необходимости доводят массу раствора до 200,0 г холодной водой. При наличии пузырьков воздуха раствор центрифугируют. Шпателем удаляют пену. Определяют кинематическую вязкость (ν) раствора с помощью капиллярного вискозиметра (ОФС «Вязкость»). Определяют плотность (ρ, ОФС «Плотность», метод 1) и рассчитывают динамическую вязкость (η): η = ρ∙ν.

Метод 2. Взвешивают количество испытуемого образца, эквивалентное 10,0 г в пересчёте на сухое вещество. Переносят в широкогорлую ёмкость и доводят массу горячей водой до 500,0 г. Закрывают ёмкость и перемешивают содержимое со скоростью 400±50 об/мин в течение 10–20 мин до тщательного диспергирования и смачивания частиц. При необходимости соскабливают шпателем с внутренних стенок не диспергированный материал и продолжают перемешивание при охлаждении до температуры ниже 10 °С в течение следующих 20–40 мин. При необходимости доводят массу раствора до 500,0 г холодной водой. При наличии пузырьков воздуха раствор центрифугируют. Шпателем удаляют пену. Определяют динамическую вязкость (η) раствора с помощью ротационного вискозиметра со шпинделем с одним цилиндром при температуре 20,0±0,1 °С в условиях, приведённых в табл. 2.

Для измерения используют вискозиметр типа Brookfield LV.

Таблица 2 – Условия определения динамической вязкости

Номинальная вязкость, мПа∙с	Номер шпинделя	Скорость вращения, об/мин	Поправочный коэффициент
600–1400	3	60	20
1400–3500	3	12	100
3500–9500	4	60	100
9500–99500	4	6	1000
>99500	4	3	2000

Перед измерением шпиндель вращают в течение 2 мин. Между повторными измерениями выдерживают паузы в 2 мин. Определение проводят трижды и рассчитывают среднее арифметическое значение.

pH раствора. От 5,0 до 8,0 (Раствор, полученный в испытании «Вязкость», ОФС «Ионометрия», метод 3). Показание рН-метра считывают после нахождения электрода в растворе в течение 5±0,5 мин.

Сульфатная зола. Не более 1,5% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) испытуемого образца.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002% (ОФС «Тяжёлые металлы», метод 9).

Потеря в массе при высушивании. Не более 5,0 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) испытуемого образца.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

Степень замещения. Определение проводят методом ГХ (ОФС «Газовая хроматография»).

Условия испытания

Аппарат:
- реакционный флакон	–	Герметичный флакон, объём 5 мл, высота 50 мм, внешний диаметр 20 мм, внутренний диаметр 13 мм у горлышка; снабжён герметичной пробкой из бутилкаучуковой мембраны, покрытой политетрафторэтиленом; обжимают алюминиевой крышкой или другой уплотнительной системой, обеспечивающей достаточную герметичность;
- нагреватель	–	Нагревательный модуль с квадратным алюминиевым блоком с отверстиями диаметром 20 мм и глубиной 32 мм (подходит для реакционных флаконов); перемешивание производят магнитной мешалкой, установленной в нагревательном модуле или с помощью возвратно-поступательного встряхивателя, совершающего около 100 циклов/мин.

Раствор внутреннего стандарта. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 3 г октана и доводят объём раствора о-ксилолом до метки.

Испытуемый раствор. В реакционный флакон помещают 65 мг (точная навеска) испытуемого образца, прибавляют 60–100 мг адипиновой кислоты, 2,0 мл раствора внутреннего стандарта и 2,0 мл йодистоводородной кислоты. Герметично закрывают пробкой и взвешивают. Перемешивают содержимое в течение 60 мин при температуре 130±2 °С. Если возвратный шейкер или магнитная мешалка не могут быть использованы, тщательно встряхивайте флакон вручную с 5-минутными интервалами в течение первых 30 мин нагревания. Охлаждают до комнатной температуры и повторно взвешивают. Потеря в массе не должна превышать 26 мг. Используют верхний слой.

Раствор сравнения. В реакционный флакон помещают 60–100 мг адипиновой кислоты, 2,0 мл раствора внутреннего стандарта и 2,0 мл йодистоводородной кислоты, герметично закрывают пробкой и взвешивают. С помощью шприца вводят 15–22 мкл 2-йодпропана, взвешивают. Шприцом вводят 45 мкл йодметана, снова взвешивают. Тщательно встряхивают реакционный сосуд и используют верхний слой.

Хроматографические условия

Колонка	кварцевая капиллярная 30 м × 0,53 мм, покрытая слоем поли(диметил)силоксана, 3 мкм;
Детектор	пламенно-ионизационный или определяющий теплопроводность;
Газ-носитель	гелий для хроматографии;
Деление потока	1:40;
Скорость потока	4,3 мл/мин;
Объём пробы	1–2 мкл.

Температурная программа

	Время, мин	Температура, °С
Колонка	0–3	50
	3–8	50 → 100
	8–12,3	100 → 250
	12,3–20,3	250
Инжектор		250
Детектор		280

Хроматографируют раствор внутреннего стандарта, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Октан –1 (около 10 мин); йодметан – около 0,4; 2-йодпропан – около 0,7.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения:

- разрешение (R_S) между пиками йодметана и 2-йодпропана должно быть не менее 5,0;

- разрешение (R_S) между пиками йодметана и октана должно быть не менее 5,0;

- относительное стандартное отклонение отношения площади пика йодметана к площади пика октана должно быть не более 2,0 % (6 введений);

- относительное стандартное отклонение отношения площади пика 2-йодпропана к площади пика октана должно быть не более 2,0 % (6 введений).

Содержание метокси-групп -OCH₃ в испытуемом образце в пересчёте на сухое вещество в процентах (М) вычисляют по формуле:

где	S1	–	площадь пика йодметана на хроматограмме испытуемого раствора;
	S2	–	площадь пика внутреннего стандарта на хроматограмме испытуемого раствора;
	S3	–	площадь пика йодметана на хроматограмме раствора сравнения;
	S4	–	площадь пика внутреннего стандарта на хроматограмме раствора сравнения;
	a1	–	навеска йодметана в растворе сравнения, мг;
	a	–	навеска испытуемого образца в пересчёте на сухое вещество, мг;
	21,86	–	эмпирический коэффициент.

Содержание гидроксипропокси-групп -OCH₂CH(OH)CH₃ в испытуемом образце в пересчёте на сухое вещество в процентах (ГП) вычисляют по формуле:

где	S5	–	площадь пика 2-йодпропана на хроматограмме испытуемого раствора;
	S6	–	площадь пика внутреннего стандарта на хроматограмме испытуемого раствора;
	S7	–	площадь пика 2-йодпропана на хроматограмме раствора сравнения;
	S8	–	площадь пика внутреннего стандарта на хроматограмме раствора сравнения;
	a2	–	навеска 2-йодпропана в растворе сравнения, мг;
	a	–	навеска испытуемого образца в пересчёте на сухое вещество, мг;
	44,17	–	эмпирический коэффициент.

Полученные содержания метокси-групп и гидроксипропокси-групп должны соответствовать определённому типу замещения.

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

Испытания проводят для гипромеллозы, применяемой в качестве связующего вещества, повышающего вязкость вещества или плёнкообразователя.

Вязкость. См. выше.

Степень замещения. См. выше.

Испытания проводят для гипромеллозы, применяемой в качестве формирователя матрицы в таблетках пролонгированного действия:

Вязкость. См. выше.

Размер частиц. В соответствии с ОФС «Ситовой анализ» или ОФС «Определение распределения частиц по размеру методом лазерной дифракции света».

Сыпучесть. В соответствии с ОФС «Сыпучесть порошков».

Молекулярно-массовое распределение. В соответствии с ОФС «Эксклюзионная хроматография».

Степень замещения. См. выше.

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренной упаковке.

 

*Приводится для информации.