Фамотидин

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

 

 

 

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

 

Фамотидин		ФС.2.1.0685
Фамотидин
Famotidinum		Вводится впервые

 

 

C8H15N7O2S3	М.м. 337,45
[76824-35-6]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

3-[({2-[(Диаминометилиден)амино]-1,3-тиазол-4-ил}метил)сульфанил]-N'-сульфамоилпропанимидамид.

Cодержит не менее 98,5 % и не более 101,5 % фамотидина C₈H₁₅N₇O₂S₃ в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок или кристаллы.

*Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Легко растворим в уксусной кислоте ледяной, очень мало растворим в воде и этаноле, практически нерастворим в этилацетате.

*Растворяется в разбавленных растворах минеральных кислот.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца фамотидина.

Если спектры различаются, 0,1 г субстанции и 0,1 г фармакопейного стандартного образца фамотидина по отдельности суспендируют с 5 мл воды, нагревают до кипения, охлаждают до комнатной температуры, при необходимости инициируют кристаллизацию стеклянной палочкой, фильтруют, промывают кристаллы 2 мл холодной воды, высушивают при температуре 80 °С в течение 1 ч при остаточном давлении не более 670 Па и записывают спектры сухих остатков.

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Растворяют 0,2 г субстанции в 20 мл хлористоводородной кислоты разведённой 5 %, нагревая при необходимости до 40 °С. Полученный раствор должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном BY₇ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. Растворяют 1,882 г натрия гексансульфоната в 950 мл воды и доводят рН раствора уксусной кислотой до 3,50. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Метанол—ацетонитрил—буферный раствор 6:94:900.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 12,5 мг субстанции, растворяют в ПФА и доводят объём раствора ПФА до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФА до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,5 мг фармакопейного стандартного образца примеси D, растворяют в метаноле и доводят объём раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора, прибавляют 0,5 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФА до метки.

Раствор для идентификации пиков. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца фамотидина для проверки пригодности системы, содержащего примеси А, В, С, D, F и G, растворяют в ПФА и доводят объём раствора ПФА до метки.

Примечание

Примесь А: 3-[({2-[(диаминометилиден)амино]-1,3-тиазол-4-ил}метил)сульфанил]пропанимидамид [124646-10-2].

Примесь В: 3,5-бис{2-[({2-[(диаминометилиден)амино]-1,3-тиазол-4-ил}метил)сульфанил]этил}-4H-1λ⁶,2,4,6-тиатриазин-1,1-дион [89268-62-2].

Примесь С: 3-[({2-[(диаминометилиден)амино]-1,3-тиазол-4-ил}метил)сульфанил]-N-сульфамоилпропанамид [106433-44-7].

Примесь D: 3-[({2-[(диаминометилиден)амино]-1,3-тиазол-4-ил}метил)сульфанил]пропанамид [76824-16-3].

Примесь Е: 2,2'-{дисульфандиилбис[метилен(1,3-тиазол-4,2-диил)]}дигуанидин [129083-44-9].

Примесь F: 3-[({2-[(диаминометилиден)амино]-1,3-тиазол-4-ил}метил)сульфанил]пропановая кислота [107880-74-0].

Примесь G: 3-[({2-[(диаминометилиден)амино]-1,3-тиазол-4-ил}метил)сульфанил]-N-цианопропанимидамид [76823-97-7].

Примесь Н: ({2-[(диаминометилиден)амино]-1,3-тиазол-4-ил}метил)карбамимидотиоат [106649-96-1].

Примесь I: 3-[({2-[(диаминометилиден)амино]-1,3-тиазол-4-ил}метил)сульфинил]-N-сульфамоилпропанамид [1020719-36-1].

Примесь J: метил{3-[({2-[(диаминометилиден)амино]-1,3-тиазол-4-ил}метил)сульфанил]пропаноат} [76824-14-1].

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный, для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	50 °С;
Детектор	спектрофотометрический, 265 нм;
Объём пробы	20 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %	Скорость потока, мл/мин
0–23	100 → 96	0 → 4	1
23–27	96	4	1 → 2
27–47	96 → 78	4 → 22	2

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор для идентификации пиков, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Фамотидин – 1 (около 21 мин); примесь D – около 1,1; примесь C – около 1,2; примесь G – около 1,4; примесь F – около 1,5; примесь A – около 1,6; примесь B – около 2,0.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси D используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы. Для идентификации пиков примесей A, B, C, F и G используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу фамотидина для проверки пригодности системы, и хроматограмму раствора для идентификации пиков.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками фамотидина и примеси D должно быть не менее 3,5.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь A – 1,9; примесь B – 2,5; примесь C – 1,9; примесь F – 1,7; примесь G – 1,4.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей С и D не должна более чем в 3 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);

- площадь пика каждой из примесей A, B, F и G не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать восьмикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,8 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции до постоянной массы при температуре 80 °С и остаточном давлении не более 670 Па.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

**Бактериальные эндотоксины. Не более 17,5 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции c концентрацией фамотидина 10 мг в 1 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,1 М. Для проведения анализа исходный раствор разводят буферным раствором и водой для БЭТ.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,12 г (точная навеска) субстанции в 60 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 16,87 мг фамотидина C₈H₁₅N₇O₂S₃.

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.

 

*Приводится для информации.

**Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.