МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
|
Этосуксимид
|
|
ФС.2.1.0329
|
|
Этосуксимид
|
|
|
|
Ethosuximidum
|
|
Вводится впервые
|
|
|
|
C7H11NO2
|
М.м. 141,17
|
|
[77-67-8]
|
|
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
(3RS)-3-Метил-3-этилпирролидин-2,5-дион.
Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % этосуксимида C7H11NO2 в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Белый или почти белый порошок или воскообразное вещество.
*Проявляет полиморфизм.
Растворимость. Очень легко растворим в спирте 96 % и метиленхлориде, легко растворим в воде.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца этосуксимида.
Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец этосуксимида растворяют по отдельности в метиленхлориде, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.
2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная навеска) субстанции, прибавляют 7 мл спирта 96 %, перемешивают тщательно до растворения и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Ультрафиолетовый спектр 0,1 % раствора субстанции в спирте 96 % в области длин волн от 230 до 300 нм должен иметь максимум поглощения при 248 нм с удельным показателем поглощения от 8 до 9.
ИСПЫТАНИЯ
Температура плавления. От 45 до 50 °С (ОФС «Температура плавления», метод 1).
Прозрачность раствора. Раствор 2,5 г субстанции в 25 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей» метод 2).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза А (ПФА). В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 15,6 г натрия дигидрофосфата дигидрата, растворяют в 900 мл воды, доводят рН раствора фосфорной кислотой концентрированной до 2,00, переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл, и доводят объём раствора водой до метки.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,25 г субстанции, растворяют в ПФА, выдерживают раствор при комнатной температуре не менее 30 мин, и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор стандартного образца примеси А. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси А ((2RS)-2-метил-2-этилбутандиовая кислота [631-31-2]), растворяют в ПФА и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца примеси А и доводят объём раствора ПФА до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Смешивают 1,0 мл раствора фармакопейного стандартного образца примеси А и 4,0 мл испытуемого раствора.
Хроматографические условия
|
Колонка
|
100 × 2,1 мм, кремнийорганический полимер, совместимый с водной подвижной фазой, октадецилсилильный, эндкепированный, 2,6 мкм;
|
|
Температура колонки
|
25 °С;
|
|
Скорость потока
|
0,25 мл/мин;
|
|
Детектор
|
спектрофотометрический, 220 нм;
|
|
Объём пробы
|
3 мкл.
|
|
Время, мин
|
ПФА, %
|
ПФБ, %
|
|
0–10
|
90
|
10
|
|
10–11
|
90 → 30
|
10 → 70
|
|
11–15
|
30
|
70
|
|
15–20
|
30 → 90
|
70 → 10
|
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения, раствор стандартного образца примеси А и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Этосуксимид – 1 (около 4 мин); примесь A
– около 1,7 мин.
Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси А используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора фармакопейного стандартного образца примеси А.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (Rs) между пиками примеси A и этосуксимида должно быть не менее 3,0.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика любой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);
- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать двукратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %).
Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).
Вода. Не более 0,5 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.
Цианиды. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза (ПФ). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 2,1 г лития гидроксида и 85 мг натрия эдетата, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,5 г субстанции, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор калия цианида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,125 г калия цианида, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,5 мл полученного раствора и доводят объём раствора водой до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,5 г субстанции, растворяют в воде, прибавляют 0,5 мл раствора калия цианида и доводят объём раствора водой до метки.
Хроматографические условия
|
Колонка
|
75 × 7,5 мм, анионообменная смола, 10 мкм;
|
|
Температура колонки
|
25 °С;
|
|
Скорость потока
|
2,0 мл/мин;
|
|
Детектор
|
электрохимический (прямая амперометрия), рабочий электрод – серебро; электрод сравнения – хлорсеребряный, потенциал окисления +0,05 В, чувствительность детектора –20 нА на всю шкалу;
|
|
Объём пробы
|
20 мкл;
|
|
Время хроматографирования
|
2-кратное от времени удерживания пика цианида.
|
Хроматографируют раствор сравнения и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения отношение максимум/минимум (p/v) между пиками этосуксимида и цианид-иона должно быть не менее 3,0.
Допустимое содержание цианидов. На хроматограмме испытуемого раствора высота пика цианид-иона не должна превышать половины высоты соответствующего пика на хроматограмме раствора сравнения (0,00005 %).
Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола»,
с использованием эталонного раствора 1.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,12 г (точная навеска) субстанции в 20 мл диметилформамида. Полученный раствор титруют 0,1 М раствором тетрабутиламмония гидроксида. В процессе титрования раствор защищают от атмосферного углекислого газа. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора тетрабутиламмония гидроксида соответствует 14,12 мг этосуксимида C7H11NO2.
ХРАНЕНИЕ
В защищённом от света месте.
*Приводится для информации.