МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
|
Дименгидринат
|
|
ФС.2.1.0410
|
|
Дименгидринат
|
|
|
|
Dimenhydrinatum
|
|
Вводится
впервые
|
|
|
|
C17H21NO×C7H7ClN4O2
|
М.м. 469,96
|
|
[523-87-5]
|
|
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
2-(Дифенилметокси)-N,N-диметилэтан-1-амина
1,3-диметил-8-хлоро-7H-пурин-2,6-дион
(1:1) (дифенгидрамина 8-хлортеофиллин).
Cодержит:
- не менее 53,0 %
и не более 55,5 % дифенгидрамина C17H21NO
в
пересчёте на сухое вещество;
- не менее
44,0 % и не более 47,0 % 8-хлортеофиллина C7H7ClN4O2
в пересчёте на сухое вещество.
СВОЙСТВА
Описание.
Белый
или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы.
Растворимость.
Очень легко растворим в хлороформе, легко растворим в
спирте 96 %, мало растворим в воде.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия
(ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в
области от 4000 до 400 см−1 по положению полос поглощения должен
соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца дименгидрината.
2. Качественная
реакция. Растворяют 0,1 г субстанции в 6 мл смеси
вода—спирт 96 % 1:1, прибавляют 6 мл воды, 1 мл хлористоводородной
кислоты разведённой 7,3 % и охлаждают на ледяной бане в течение
30 мин, при необходимости потирая стеклянной палочкой о стенки сосуда для
инициирования кристаллизации. Помещают 10 мг полученного осадка в
фарфоровый тигель, растворяют в 1 мл хлористоводородной кислоты
концентрированной, прибавляют 0,1 г калия хлората и выпаривают досуха в
фарфоровой посуде; должен образоваться красноватый остаток, который становится
красно-фиолетовым при контакте с парами аммиака.
ИСПЫТАНИЯ
Температура
плавления. От 102 до 106 °С (ОФС «Температура плавления»,метод 1).
Прозрачность
раствора. Раствор субстанции 5 % в спирте
96 % должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности)жидкостей»).
Цветность
раствора. Раствор, полученный в испытании
«Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
рН
раствора. От 7,1 до 7,6 (ОФС «Ионометрия», метод 3).
Испытуемый раствор. К
0,4 г субстанции прибавляют 20 мл воды, встряхивают в течение
2 мин и фильтруют.
Родственные примеси.
Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная
фаза А (ПФА). Растворяют 10 г
триэтиламина в 950 мл воды и доводят значение рН
фосфорной кислотой концентрированной до 2,50. Количественно переносят полученный
раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.
Подвижная
фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.
Растворитель.
Ацетонитрил—вода 180:820.
Испытуемый раствор. В мерную
колбу вместимостью 100 мл помещают 0,1 г субстанции, растворяют в
растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.
Раствор стандартного образца дифенгидрамина гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 57 мг фармакопейного
стандартного образца дифенгидрамина гидрохлорида, растворяют в растворителе и доводят объём раствора
растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную
колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного
образца дифенгидрамина
гидрохлорида и доводят объём раствора растворителем
до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл
полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической
системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл
помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси F, растворяют в 5 мл раствора
стандартного образца дифенгидрамина гидрохлорида и доводят объём раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,5 мл раствора
сравнения и доводят объём раствора растворителем
до метки.
Раствор для
идентификации пиков. Содержимое флакона фармакопейного
стандартного образца дименгидрината для идентификации пиков, содержащего
примеси А и Е, растворяют в 1,0 мл растворителя.
Примечание
Примесь А (теофиллин): 1,3-диметил-7H-пурин-2,6-дион [58-55-9].
Примесь Е (8-хлоркофеин): 1,3,7-триметил-8-хлорпурин-2,6-дион
[4921-49-7].
Примесь F: 2-(дифенилметокси)-N-метилэтан-1-амин
[17471-10-2].
Хроматографические
условия
|
Колонка
|
250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный,
эндкепированный, для хроматографии, 5 мкм;
|
|
Температура колонки
|
30 °С;
|
|
Детектор
|
спектрофотометрический,
225 нм;
|
|
Объём пробы
|
10 мкл.
|
Режим
хроматографирования
|
Время, мин
|
ПФА, %
|
ПФБ, %
|
Скорость потока, мл/мин
|
|
0–2
|
82
|
18
|
1,2
|
|
2–15
|
82 → 50
|
18 → 50
|
1,2
|
|
15–20
|
50 → 20
|
50 → 80
|
1,2 → 2,0
|
|
20–30
|
20
|
80
|
2,0
|
Хроматографируют раствор для проверки
чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки
разделительной способности хроматографической системы, раствор для
идентификации пиков, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Дифенгидрамин
– 1 (около 13 мин); примесь А – около 0,3;
примесь Е – около 0,7; примесь F – около 0,95.
Идентификация
примесей. Для идентификации пиков примесей A
и E используют относительное время
удерживания соединений и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному
стандартному образцу дименгидрината для идентификации пиков. Для
идентификации пика примеси F используют относительное время удерживания соединения и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности
хроматографической системы.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение
(RS) между пиками примеси F и дифенгидрамина должно
быть не менее 1,5.
Допустимое содержание
примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика каждой
из примесей A и F
не должна превышать площадь пика дифенгидрамина на хроматограмме раствора
сравнения (не более 0,2 %);
- площадь пика
примеси E не должна превышать
0,75 площади пика дифенгидрамина на хроматограмме раствора сравнения (не более
0,15 %);
- площадь пика
любой другой примеси не должна превышать 0,5 площади пика дифенгидрамина на
хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10 %);
- сумма площадей
пиков всех примесей не должна превышать 2,5 площади пика дифенгидрамина на
хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %).
Не
учитывают пики, площадь которых менее 0,25 площади пика дифенгидрамина на хроматограмме
раствора сравнения (менее 0,05 %).
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 %
(ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 3). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции в вакууме до
постоянной массы при температуре 30 °С.
Сульфатная
зола. Не более 0,2 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжёлые металлы.
Не более 0,002 %. Определение проводят в
соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке,
полученном в испытании «Сульфатная зола», с
использованием эталонного раствора 2.
Остаточные
органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая
чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Дифенгидрамин
Растворяют
0,2 г (точная навеска) субстанции в 60 мл уксусной кислоты безводной и
титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования
определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
1 мл 0,1 М
раствора хлорной кислоты соответствует 25,54 мг дифенгидрамина
C17H21NO.
8-Хлортеофиллин
К 0,8 г
(точная навеска) субстанции прибавляют 50 мл воды, 3 мл аммиака
раствора 10 %, 0,6 г аммония нитрата и нагревают на водяной бане в
течение 5 мин, прибавляют 25,0 мл 0,1 М раствора серебра нитрата
и продолжают нагревать на водяной бане при перемешивании в течение 15 мин,
охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 25 мл
азотной кислоты разведённой 12,5 %, количественно переносят в
мерную колбу вместимостью 250 мл, доводят объём раствора водой до метки и
фильтруют, отбрасывая первые 25 мл фильтрата. Титруют 100 мл
фильтрата 0,1 М раствором аммония тиоцианата до перехода окраски в жёлто-коричневую
(индикатор – 5 мл железа(III) аммония сульфата раствора 10 %).
1 мл 0,1 М раствора серебра
нитрата соответствует 21,46 мг 8-хлортеофиллина
C7H7ClN4O2.
ХРАНЕНИЕ
В плотно укупоренной упаковке.