Бупивакаина гидрохлорид моногидрат

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

 

 

 

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

 

Бупивакаина гидрохлорид моногидрат		ФС.2.1.0671
Бупивакаин
Bupivacaini hydrochloridum monohydricum		Вводится впервые

 

 

C18H28N2O·HCl·H2O	М.м. 342,90
[73360-54-0]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2RS)-1-Бутил-N-(2,6-диметилфенил)пиперидин-2-карбоксамида гидрохлорид моногидрат.

Cодержит не менее 98,5 % и не более 101,0 % бупивакаина гидрохлорида C₁₈H₂₈N₂O·HCl в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы.

Растворимость. Легко растворим в спирте 96 %, растворим в воде, мало растворим в хлороформе.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС«Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца бупивакаина гидрохлорида.

2. Тонкослойная хроматография. Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и окраске должна соответствовать зоне адсорбции бупивакаина на хроматограмме раствора стандартного образца бупивакаина.

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля G.

Подвижная фаза (ПФ). Аммиака раствор концентрированный 25 %—метанол 0,1:100.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца бупивакаина. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 25 мг фармакопейного стандартного образца бупивакаина, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Реактив для детектирования. Калия йодовисмутата раствор разведённый.

На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора и раствора стандартного образца бупивакаина Пластинку с нанесёнными пробами сушат на воздухе в течение 5 мин, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат на воздухе до удаления следов растворителей, опрыскивают реактивом для детектирования и просматривают в видимом свете.

3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Угол вращения. От –0,10° до +0,10° в пересчёте на сухое вещество (5 % раствор субстанции в метаноле, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор 1,0 г субстанции в 50 мл воды должен быть прозрачным (ОФС«Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей»).

Кислотность или щёлочность. К 10 мл раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», прибавляют 0,2 мл натрия гидроксида раствора 0,01 М; рН полученного раствора должен быть не менее 4,7.

К полученному раствору прибавляют 0,4 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,01 М; рН полученного раствора должен быть не более 4,7.

Родственные примеси

1. Примесь F. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 0,23 г натрия дигидрофосфата моногидрата и 3,626 г динатрия гидрофосфата дигидрата в 900 мл воды, доводят значение рН раствора фосфорной кислотой концентрированной или натрия гидроксида раствором 10 % до 8,0, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки. Смешивают равные объёмы полученного раствора и ацетонитрила.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в ПФА и доводят объём раствора ПФА до метки.

Раствор стандартного образца примеси F. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси F, растворяют в ПФА и доводят объём раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФА до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг фармакопейного стандартного образца примеси F и 20 мг метилбензоата, растворяют в ПФА и доводят объём раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 3,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФА до метки.

Примечание

Примесь F: 2,6-Диметиланилин [87-62-7].

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	30 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 240 нм;
Объём пробы	50 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–10	100	0
10–15	100 → 80	0 → 20
15–25	80	20
25–28	80 →100	20 → 0
28–30	100	0

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси F и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Бупивакаин – 1 (около 20 мин); примесь F – около 0,3; метилбензоат – около 0,4.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_s) между пиками примеси F и метилбензоата должно быть не менее 4,0.

На хроматограмме раствора стандартного образца примеси F:

- отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси F должно быть не менее 40;

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика примеси F не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора стандартного образца примеси F (не более 0,001 %).

2. Другие примеси. Определение проводят методом ГХ (ОФС «Газовая хроматография»).

Раствор внутреннего стандарта. В мерную колбу вместимостью 500 мл помещают около 25 мг метилбегената, растворяют в метиленхлориде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Испытуемый раствор. Растворяют около 50 мг субстанции в 2,5 мл воды, прибавляют 2,5 мл натрия гидроксида раствора 2 М и дважды экстрагируют порциями раствора внутреннего стандарта по 5 мл; нижний слой отделяют и фильтруют.

Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора раствором внутреннего стандарта до метки.

Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения А и доводят объём раствора раствором внутреннего стандарта до метки.

Раствор сравнения В. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора сравнения А и доводят объём раствора раствором внутреннего стандарта до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Растворяют 10 мг субстанции, 10 мг фармакопейного стандартного образца примеси В и 10 мг фармакопейного стандартного образца примеси Е в 2,5 мл воды, прибавляют 2,5 мл раствора натрия гидроксида 10 % и дважды экстрагируют порциями раствора внутреннего стандарта по 5 мл; нижний слой отделяют и фильтруют. Полученный фильтрат помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл и доводят объём раствора раствором внутреннего стандарта до метки.

Примечание

Примесь В: (2RS)-N-(2,6-Диметилфенил)пиперидин-2-карбоксамид [15883-20-2].

Примесь Е: 6-(Бутиламино)-N-(2,6-диметилфенил)гексанамид [1330172-81-0].

Хроматографические условия

Колонка	кварцевая капиллярная, 30 м ´ 0,32 мм, покрытая слоем полиметилфенилсилоксилана, 0,25 мкм;
Детектор	пламенно-ионизационный;
Газ-носитель	гелий для хроматографии;
Деление потока	1:12;
Скорость потока	2,5 мл/мин;
Объём пробы	1 мкл;

Температурная программа

	Время, мин	Температура, °C
Колонка	0	180
	0–10	180 → 230
	10–15	230
Инжектор		250
Детектор		250

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, растворы сравнения А, Б, В и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Бупивакаин – 1 (около 10 мин); примесь В – около 0,7; примесь Е – около 1,1; внутренний стандарт – около 1,4.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

- разрешение (R_s) между пиками бупивакаина и примеси Е должно быть не менее 3,0;

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- отношение площадей пиков примеси В и внутреннего стандарта должно быть не более отношения площадей пиков бупивакаина и внутреннего стандарта на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,5 %);

- отношение площадей пиков любой другой примеси и внутреннего стандарта должно быть не более отношения площадей пиков бупивакаина и внутреннего стандарта на хроматограмме раствора сравнения В (не более 0,1 %);

- отношение суммы площадей пиков примесей и внутреннего стандарта должно быть не более отношения площадей пиков бупивакаина и внутреннего стандарта на хроматограмме раствора сравнения А (не более 1,0 %).

Не учитывают примеси, для которых отношение площади пика к площади внутреннего стандарта меньше отношения площадей пиков бупивакаина и внутреннего стандарта на хроматограмме раствора сравнения А (менее 0,05 %).

Вода. Не менее 4,0 % и не более 6,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1).

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 5) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола».

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Бактериальные эндотоксины. Не более 0,4 ЕЭ на 1 мг бупивакаина гидрохлорида (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в смеси 20 мл воды и 25 мл спирта 96 %, прибавляют 5,0 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,01 М и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида этанольным.

Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»). Учитывают расход титранта между двумя точками перегиба на кривой титрования.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида этанольного соответствует 32,49 мг бупивакаина гидрохлорида C₁₈H₂₈N₂O·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В хорошо укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.