Бисопролола фумарат

Бисопролола фумарат

общая информация
Утверждена приказом: Приказ Минздрава России от 20.07.2023 № 377
Дата введения в действие: c 01.09.2023
Издание:Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания
Раздел:2.1. Фармацевтические субстанции синтетического происхождения
Тип:Фармакопейная статья (ФС)
Номер: ФС.2.1.0071
Внутр.№: 3903.1
Статус:Действующая статья
Содержимое статьи

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

 

 

 

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

 

 

Бисопролола фумарат

 

ФС.2.1.0071

Бисопролол

 

 

Bisoprololi fumaras

 

Взамен ФС.2.1.0071.18

 

 

 

 

(C18H31NO4)2·C4H4O4

М.м. 766,96

[104344-23-2]

 

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2RS)-3-[(Пропан-2-ил)амино]-1-[4-({2-[(пропан-2-ил)окси]этокси}метил)фенокси]пропан-2-ола (2E)-бут-2-ендиоат (2:1).

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % бисопролола фумарата (C18H31NO4)2C4H4O4 в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Гигроскопичен. Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Очень легко или легко растворим в воде, легко растворим или растворим в спирте 96 % и хлороформе.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца бисопролола фумарата.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объёмах метанола, выпаривают досуха, сушат в вакууме при остаточном давлении 0,7 кПа и температуре 60 °С и записывают спектры сухих остатков.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл, помещают 0,1 г (точная навеска) субстанции, растворяют в 70 мл метанола и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10,0 мл полученного раствора, доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 210 до 350 нм должен иметь максимум при 222 нм.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 101 до 105 °С (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Удельное вращение. От –2 до +2 в пересчёте на безводное вещество (1 % раствор субстанции в метаноле, ОФС «Оптическое вращение»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворитель. Ацетонитрил—вода 20:80.

Подвижная фаза  А (ПФА). Смешивают 5,8 мл фосфорной кислоты концентрированной и 994,2 мл воды.

Подвижная фаза  Б (ПФБ). Смешивают 5,8 мл фосфорной кислоты концентрированной и 994,2 мл ацетонитрила.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца бисопролола для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примесь G, растворяют в 1,0 мл растворителя.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,5 мл раствора сравнения и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для идентификации. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца бисопролола для идентификации примесей, содержащего примеси А и Е, растворяют в 1,0 мл растворителя.

Примечание

Примесь А: (2RS)-1-[4-(гидроксиметил)фенокси]-3-[(пропан-2-ил)амино]пропан-2-ол [62572-93-4].

Примесь E: (EZ)-N-(пропан-2-ил)-3-[4-({2-[(пропан-2-ил)окси]этокси}метил)фенокси]проп-2-ен-1-амин [1217245-60-7].

Примесь G: (2RS)-3-[(пропан-2-ил)амино]-1-{4-[({2-[(пропан-2-ил)окси]этокси}метокси)метил]фенокси}пропан-2-ол [1215342-36-1].

Хроматографические условия

Колонка

250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм;

Температура колонки

20 °С;

Скорость потока

1,0 мл/мин;

Детектор

спектрофотометрический, 225 нм;

Объём пробы

10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин

ПФА, %

ПФБ, %

0–4

95

5

4–8

95 → 80

5 → 20

8–15

80

20

15–34

80 → 20

20 → 80

34–36

20

80

Хроматографируют раствор для идентификации, раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Бисопролол – 1 (около 18 мин); фумаровой кислоты – около 0,3; примесь A – около 0,5; примесь G – около 1,1; примесь E – около 1,2.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей фумаровой кислоты, А и Е используют хроматограмму раствора для идентификации и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу бисопролола для идентификации примесей. Для идентификации пика примеси G используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу бисопролола для проверки разделительной способности хроматографической системы, содержащего примесь G.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками бисопролола и примеси G должно быть не менее 2,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси G не должна более чем в 2,5 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %);

- площадь пика примеси A не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь пика основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);

- площадь пика примеси Е не должна превышать площадь пика основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна более чем в 0,5 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна более чем 2,5 раз превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %) и пик фумаровой кислоты.

Вода. Не более 0,5 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания субстанции (ОФС «Сульфатная зола»), с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Бисопролола фумарат

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 38,35 мг бисопролола фумарата (C18H31NO4)2C4H4O4.

Фумаровая кислота. От 14,8 % до 15,4 % в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Растворяют 0,5 г (точная навеска) субстанции в 70 мл этанола, прибавляют 8 мл 0,1 М раствора тетрабутиламмония гидроксида, перемешивают в течение 2 мин и титруют 0,1 М раствором тетрабутиламмония гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора тетрабутиламмония гидроксида соответствует 5,804 мг фумаровой кислоты C4H4O4.

ХРАНЕНИЕ

В плотно закрытой упаковке в защищённом от света месте.

 

*Приводится для информации.


Все "Д е й с т в у ю щ и е " публикации этой статьи во всех изданиях: Поиск по номеру 2.1
Cвязанные статьи - все ссылки ссылки на "Д е й с т в у ю щ и е " публикации в статье
4 4 0 1 . 1 : Т е м п е р а т у р а п л а в л е н и я О б с у ж д е н и е О б с у ж д е н и е з а в е р ш е н о Д е й с т в у ю щ а я с т а т ь я
4 4 6 2 . 1 : О п р е д е л е н и е в о д ы О б с у ж д е н и е О б с у ж д е н и е з а в е р ш е н о Д е й с т в у ю щ а я с т а т ь я


Обсуждение
Примечание: в соответствии с пунктом 9 Порядка разработки общих фармакопейных статей и фармакопейных статей и включения их в государственную фармакопею, а также размещения на официальном сайте в сети «Интернет» данных о государственной фармакопее, утверждённого приказом Минздравсоцразвития России от 26.08.2010 № 756н, публичное обсуждение одновременно проводится на официальном сайте Министерства здравоохранения Российской Федерации;
 Комментировать