Аторвастатин кальция тригидрат

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Бис{(3R,5R)-3,5-дигидрокси-7-[5-(пропан-2-ил)-3-фенил-4-(фенилкарбамоил)-2-(4-фторфенил)-1H-пиррол-1-ил]гептаноат} кальция, тригидрат.

Cодержит не менее 97,0 % и не более 102,0 % аторвастатина кальция С₆₆Н₆₈СаF₂N₄О₁₀ в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый порошок.

*Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Очень мало растворим в воде, мало растворим в спирте 96 %, легко растворим в метаноле, практически не растворим в метиленхлориде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца аторвастатина кальция тригидрата.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец аторвастатина кальция тригидрата растворяют в минимальном объёме метанола, выпаривают досуха на водяной бане и записывают спектры сухих остатков.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика аторвастатина на хроматограмме раствора стандартного образца аторвастатина кальция тригидрата (раздел «Количественное определение»).

3. Качественные реакции. Зольный остаток, полученный после сжигания 0,5 г субстанции (ОФС «Сульфатная зола»), растворяют в 5 мл  уксусной кислоты разведённой 30 % и при необходимости фильтруют. Полученный раствор должен давать характерные реакции на кальций (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

1. Энантиомерная чистота (примесь Е). Испытуемый раствор и растворы сравнения используют свежеприготовленными и защищают от света.

Подвижная фаза (ПФ). Трифторуксусная кислота—этанол—гексан  0,1:6:94.

Смесь растворителей. Этанол—метанол 50:50.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 4,0 мл смеси растворителей и доводят объём раствора гексаном до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора, прибавляют 20,0 мл смеси растворителей и доводят объём гексаном до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 3,0 мл полученного раствора, прибавляют 5,0 мл смеси растворителей и доводят объём раствора гексаном до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы.

В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 2 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси Е и доводят объём раствора

метанолом до метки (раствор А). В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 1,25 мл метанола, прибавляют 0,75 мл раствора А, 2,0 мл этанола и доводят объём раствора гексаном до метки.

Примечание

Примесь Е: (3S,5S)-3,5-дигидрокси-7-[5-(пропан-2-ил)-3-фенил-4-(фенилкарбамоил)-2-(4-фторфенил)-1H-пиррол-1-ил]гептановая кислота [501121-34-2].

Хроматографические условия

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Аторвастатин – 1 (около 44 мин); примесь Е – около 0,8.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси Е и аторвастатина должно быть не менее 2,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика примеси Е не должна превышать площадь пика аторвастатина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %).

2. Другие примеси.

Подвижная фаза А (ПФА). Тетрагидрофуран—ацетонитрил—аммония ацетата раствор 3,9 г/л, значение рН которого доводят уксусной кислотой ледяной до 5,0 12:21:67.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Тетрагидрофуран—ацетонитрил—аммония ацетата раствор 3,9 г/л, значение рН которого доводят уксусной кислотой ледяной до 5,0 12:61:27.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют и доводят объём раствора диметилформамидом до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50,0 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора диметилформамидом до метки. В мерную колбу вместимостью 20,0 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора диметилформамидом до метки.

Раствор для идентификации. Растворяют 2 мг фармакопейного стандартного образца примеси А, 2 мг фармакопейного стандартного образца примеси В, 2 мг фармакопейного стандартного образца примеси С, 2 мг фармакопейного стандартного образца примеси D и 2 мг субстанции в 40 мл диметилформамида.

Примечание

Примесь A: (3R,5R)-3,5-дигидрокси-7-[5-(пропан-2-ил)-2,3-дифенил-4-(фенилкарбамоил)-1H-пиррол-1-ил]гептановая кислота [433289-84-0].

Примесь B: rel-(3R,5S)-3,5-дигидрокси-7-[5-(пропан-2-ил)-3-фенил-4-(фенилкарбамоил)-2-(4-фторфенил)-1H-пиррол-1-ил]гептановая кислота [842103-12-2].

Примесь C: (3R,5R)-3,5-дигидрокси-7-[5-(пропан-2-ил)-4-(фенилкарбамоил)-2,3-бис(4-фторфенил)-1H-пиррол-1-ил]гептановая кислота [693794-20-6].

Примесь D: 2-(2-метилпропаноил)-N,3-дифенил-3-(4-фторбензоил)оксиран-2-карбоксамид [148146-51-4].

Хроматографические условия

Хроматографируют раствор для идентификации, раствор сравнения и испытуемый раствор

Относительное время удерживания. На хроматограмме раствора для идентификации. Аторвастатин – 1 (около 33 мин); примесь А – около 0,8; примесь В – около 0,9; примесь С – около 1,2; примесь D – около 2,1.

Пригодность хроматографической системы с использованием раствора для идентификации определяется в соответствии с ОФС «Хроматография».

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей А и В не должна более чем в 3 раза превышать площадь пика аторвастатина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);

- площадь пика каждой из примесей С и D не должны более чем в 1,5 раза превышать площадь пика аторвастатина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика аторвастатина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна более чем в 15 раз превышать площадь пика аторвастатина на хроматограмме раствора сравнения  (не более 1,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Натрий. Не более 0,4 %. Определение проводят методом ААС (ОФС «Атомно-абсорбционная спектрометрия»).

Смесь растворителей. Хлористоводородная кислота концентрированная—вода—метанол  2:25:75.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мг субстанции, растворяют смеси растворителей и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл эталонного раствора натрия 200 мкг/мл и доводят смесью растворителей до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят смесью растворителей до метки.

Источник излучения. Лампа с полым натриевым катодом.

Длина волны. 589,0 нм.

Атомизация. Воздушно-ацетиленовое пламя.

Определяют эффективные значения атомной абсорбции испытуемого раствора и раствора сравнения. Поглощение испытуемого раствора должно быть не более поглощения раствора сравнения.

Вода. От 3,5 % до 5,5 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,25 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 3А или 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 0,5 г субстанции с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 40 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в диметилформамиде, доводят объём раствора тем же растворителем до метки и перемешивают.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 40 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца аторвастатина кальция тригидрата, растворяют в диметилформамиде, доводят объём раствора тем же растворителем до метки и перемешивают.

Хроматографируют стандартный раствор не менее 5 раз. Хроматографическая система считается пригодной, если относительное стандартное отклонение площади пика аторвастатина не более 2,0 %.

Содержание аторвастатина кальция С₆₆Н₆₈СаF₂N₄О₁₀ в субстанции в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах () вычисляют по формуле:

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке.

*Приводится для информации.