Аминофиллин

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

 

 

 

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

 

Аминофиллин		ФС.2.1.0053
Аминофиллин
Aminophyllinum		Взамен ФС.2.1.0053.18

 

 

(C7H8N4O2)2·C2H8N2	М.м. 420,43
[317-34-0]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

1,3-Ди­ме­тил-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дион—этан-1,2-диамин (2:1).

Cодержит не менее 84,0 % и не более 87,4 % теофиллина C₇H₈N₄O₂ и не менее 13,5 % и не более 15,0 % этилендиамина C₂H₈N₂ в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический, иногда гранулярный порошок со слабым аммиачным запахом. На воздухе поглощает диоксид углерода в результате чего уменьшается растворимость.

*Гигроскопичен.

Растворимость. Растворим в воде (раствор при поглощении диоксида углерода мутнеет), очень мало растворим спирте 96 %.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

Растворяют 1,0 г субстанции в 10 мл воды, прибавляют по каплям при перемешивании 2 мл хлористоводородной кислоты разведённой 8,3 % и фильтруют. Осадок на фильтре промывают водой, высушивают при температуре от 100 до 105 °С до постоянной массы и используют в испытаниях 1 и 2.

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в  средней  инфракрасной  области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см⁻¹ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца теофиллина.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»). Ультрафиолетовый спектр 0,001 % раствора субстанции в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты в области длин волн от 250 до 300 нм должен иметь максимум поглощения при длине волны 270 нм.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 5 мг субстанции, растворяют в 30 мл воды и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора водой до метки.

3. Качественная реакция. Растворяют 0,1 г субстанции в 3 мл воды. К полученному раствору прибавляют 0,2 мл меди(II) сульфата раствора 10 %. Должно появиться яркое фиолетовое окрашивание.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 270 до 274 °С (ОФС «Температура плавления», метод 1). Субстанцию предварительно высушивают при 105 °С до постоянной массы.

Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 10 мл воды, свободной от диоксида углерода, приготовленный в закрытой ёмкости, должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»). Испытание проводят сразу после приготовления раствора.

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном GY₆ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

рН. От 8,0 до 9,5 (4 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3). Допускается нагрев на водяной бане до 50 °С и использование ультразвуковой ванны до полного растворения субстанции.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Раствор натрия ацетата. Готовят 1,36 г/л раствора натрия ацетата, содержащего уксусной кислоты 0,5 %.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил—раствор натрия ацетата 70:930.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 40 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 10 мг стандартного образца теобромина в ПФ, прибавляют 5,0 мл испытуемого раствора и разбавляют ПФ до 100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора разбавляют ПФ до 10,0 мл.

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,0 см, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 7 мкм;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	2,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 272 нм;
Объём пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	3,5-кратное от времени удерживания теофиллина.

Хроматографируют раствор сравнения, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Теофиллин – 1 (около 6 мин); теобромин – около 0,6.

Пригодность хроматографической системы

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками теобромина и теофиллина должно быть не менее 2,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика любой примеси не должна превышать площадь пика теофиллина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей всех пиков примесей не должна превышать площадь пика теофиллина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади пика теофиллина на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Вода. Не более 4,5 % (ОФС «Определение воды»). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции. 

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжёлые металлы» (метод  3А) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

**Бактериальные эндотоксины. Не более 0,7 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение приводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа»).

1. Этилендиамин

Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в 30 мл воды и титруют 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты до появления зелёного окрашивания (индикатор – 0,1 мл бромкрезолового зелёного раствора 0,1 %).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты соответствует 3,005 мг этилендиамина C₂H₈N₂.

2. Теофиллин

Высушивают 0,2 г (точная навеска) субстанции при температуре 135±5 °С до исчезновения запаха аминов (около 3,5 ч). Остаток растворяют при нагревании в 100 мл воды, раствор кипятят 1 мин, охлаждают, прибавляют 20 мл серебра нитрата раствора 0,1 М и титруют натрия гидроксида раствором 0,1 М до появления синего окрашивания (индикатор – 1,0 мл бромтимолового синего раствора 0,1 % спиртового).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 18,02 мг теофиллина C₇H₈N₄O₂.

ХРАНЕНИЕ

В герметично закрытой упаковке, в защищённом от света месте.

 

*Приводится для информации.

**Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.