Амброксола гидрохлорид

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

 

 

 

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

 

Амброксола гидрохлорид		ФС.2.1.0051
Амброксол
Ambroxoli hydrochloridum		Взамен ФС.2.1.0051.18

 

 

C13H18Br2N2O∙HCl	М.м. 414,56
[23828-92-4]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

транс-4-{[(2-Амино-3,5-дибромфенил)метил]амино}циклогексан-1-ола гидрохлорид.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % амброксола гидрохлорида C₁₃H₁₈Br₂N₂O∙HCl в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в метаноле, умеренно растворим в воде, практически нерастворим в метиленхлориде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца амброксола гидрохлорида.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг субстанции, растворяют в серной кислоты растворе 0,05 М и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора серной кислоты раствором 0,05 М до метки.

Ультрафиолетовый спектр испытуемого раствора в области длин волн от 200 до 350 нм должен иметь максимумы поглощения при 245 нм и 310 нм. Отношение оптических плотностей А₂₄₅/А₃₁₀ должно составлять от 3,2 до 3,4.

3. Качественная реакция. Растворяют 25 мг субстанции в 2,5 мл воды, прибавляют 1 мл аммиака раствора 10 %, перемешивают, выдерживают в течение 5 мин и фильтруют. Фильтрат, подкислённый азотной кислотой разведённой 12,5 %, должен давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 20 мл метанола должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Окраска раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», не должна превышать эталон сравнения Y₆ (ОФС «Степень окраски жидкостей»).

рН раствора. От 4,5 до 6,0 (1 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы, содержащие амброксола гидрохлорид и его примеси, защищают от света и готовят непосредственно перед применением.

Метод 1

Буферный раствор. Растворяют 1,32 г аммония фосфата в 900 мл воды, доводят рН раствора до 7,50±0,05 фосфорной кислотой концентрированной. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Буферный раствор—ацетонитрил 500:500.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца амброксола гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 20 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца амброксола гидрохлорида, растворяют в воде и доводят объём тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца примеси В. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 20 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси В, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 40 мг фармакопейного стандартного образца амброксола гидрохлорида, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора раствором стандартного образца примеси В до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 10,0 мл раствора стандартного образца амброксола гидрохлорида и доводят объём раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь В: транс-4-[6,8-дибром-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил] циклогексан-1-ол [18683-95-9].

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,0 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 оС;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 248 нм;
Объём пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	3-кратное от времени удерживания пика амброксола.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца амброксола гидрохлорида и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Амброксол – 1 (около 7 мин); примесь В – около 0,7.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика амброксола должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси В и амброксола должно быть не менее 4,0.

На хроматограмме раствора стандартного образца амброксола гидрохлорида:

- фактор асимметрии пика (A_S) амброксола должен быть не менее 0,8 и не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение площади пика амброксола должно быть не более 3,0 % (6 введений).

Содержание каждой примеси в субстанции в процентах ( в пересчёте на сухое вещество вычисляют по формуле:

где	S1	-	площадь пика каждой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	-	площадь пика амброксола на хроматограмме раствора стандартного образца амброксола гидрохлорида;
	а1	-	навеска субстанции, мг;
	а0	-	навеска фармакопейного стандартного образца амброксола гидрохлорида, мг;
	P	-	содержание амброксола гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце амброксола гидрохлорида, %.

Допустимое содержание примесей:

- каждая примесь – не более 0,1%;

- сумма примесей – не более 0,3%.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика амброксола на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %).

Метод 2 (альтернативный)

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси. Метод 1» со следующими изменениями.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 5 мг субстанции в 0,2 мл метанола, прибавляют 0,04 мл смеси формальдегида раствор 35 %—вода 1:99 и нагревают при температуре 60 °C в течение 5 мин. Упаривают в токе азота досуха, остаток растворяют в 5 мл воды и доводят ПФ до 20 мл. Раствор содержит примесь В.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Амброксол – 1 (около 7 мин); примесь В – около 0,7.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика амброксола должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси В и амброксола должно быть не менее 4,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика любой примеси не должна превышать площадь пика амброксола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать трёхкратную площадь пика амброксола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика амброксола на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжёлые металлы» (метод 2), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

*Бактериальные эндотоксины. Не более 0,5 ЕЭ на 1 мг амброксола гидрохлорида (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,4 г (точная навеска) субстанции в 50 мл безводной уксусной кислоты, прибавляют 5 мл раствора ртути(II) ацетата и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты.

Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»). Учитывают расход титранта между двумя точками перегиба на кривой титрования.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 41,46 мг амброксола гидрохлорида C₁₃H₁₈Br₂N₂O∙HCl.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.

 

*Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.