Упаковочные материалы на основе полиолефинов для лекарственных средств

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

 

 

 

ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

 

 

Полиолефины – это полимеризованный этилен или пропилен, или сополимеризованный этилен с пропиленом с содержанием не более 25 % гомологов высших алкенов (от С₄ до С₁₀) или карбоновых кислот или сложных эфиров.

Особенности технологии

Некоторые упаковочные материалы могут представлять собой смесь полиолефинов.

В зависимости от предполагаемого использования полимеров они могут содержать добавки для оптимизации их обработки или их химических, физических и механических свойств. 

Полиолефины могут содержать не более трёх добавок-атиоксидантов, одну или несколько добавок, обладающих смазывающими или антиблокирующими функциональными свойствами. В качестве добавки для полиолефинов, предназначенных для светозащитной упаковки, и придающей полиолефину свойство непрозрачности, используют титана диоксид.

Если иное не обосновано и не разрешено, эти добавки выбираются из нижеперечисленого перечня, в котором для каждой добавки указано максимально допустимое содержание:

- бутилгидрокситолуола – не более 0,125 %;

- пентаэритритил тетракис [3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси-фенил)

пропионат] – не более 0,3 %;

 -1,3,5-трис (3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)- S-триазин-2,4,6 (1Н,3Н,5Н)- трион – не более 0,3 %;

- октадецил (3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил) пропионат – не более 0,3 %;

-этиленбис [3,3-бис[3- (1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]бутаноат];

- диоктадецилдисульфид – не более 0,3 %;

- 2,2',2",6,6',6"-гекса-трет-бутил-4,4',4"-[(2,4,6-триметил-1,3,5-бензолтриил)трис- метилен]трифенол – не более 0,3 %;

- 2,2^'-бис (октадецилокси)-5, 5^'-спироби [1,3,2-диоксафосфинан];

- дидодецил 3,3^' -тиодипропионат – не более 0,3 %;

- диоктадецил 3,3^' -тиодипропионат – не более 0,3 %;

- трис [2,4-бис(1,1-диметилэтил)фенил]фосфит – не более 0,3 %;

- сополимер диметилсукцината и (4-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)этанола – не более 0,3 %.

- добавка 18 к полимеру – не более 0,1 %.

Общее количество перечисленных выше антиоксидантных добавок должно быть не более 0,3 %:

- гидротальцит – не более 0,5 %;

- алканамиды – не более 0,5 %;

- алкенамиды – не более 0,5 %;

- натрия алюмосиликат – не более 0,5 %;

- кремния диоксид (натуральный или синтетический, с покрытием или без покрытия) – не более 0,5 %;

- натрия бензоат – не более 0,5 %;

- эфиры или соли жирных кислот не более 0,5 %;

- тринатрия фосфат не более 0,5 %;

- парафин жидкий (вазелиновое масло) – не более 0,5 %;

- цинка оксид – не более 0,5 %;

- тальк – не более 0,5 %;

- кальция стеарат или цинка стеарат или их смесь – не более 0,5 %;

- магния оксид – не более 0,2 %;

- титана диоксид – не более 4 %.

Общие требования к упаковочным материалам на основе полиолефинов для фармацевтического применения представлены в ОФС «Упаковка лекарственных средств», ОФС «Упаковка и укупорочные средства из полимерных материалов для фармацевтического применения», ОФС «Добавки к полимерным материалам для фармацевтического применения».

Упаковочные материалы на основе полиолефинов, предназначенные для упаковки лекарственных средств, подлежащих стерилизации, должны обеспечивать возможность стерилизации произведённой упаковки в соответствии с требованиями и методами, указанными в ОФС «Стерилизация».

Описание

Полиолефины выпускают в виде порошка, гранул. После трансформации полиолефины могут представлять собой, полупрозрачные пластинки, листы различной толщины, плёнку, готовую упаковку.

Размягчается при температуре от 65 °С до 165 °С.

При сжигании пламя окрашивается в синий цвет.

Идентификация

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр испытуемого образца полиолефинов, в области от 3800 до 650 см^-1по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца полиолефинов.

Подготовка образца для ИК-спектрометрии. К 0,25 г испытуемого образца полиолефинов прибавляют 10 мл толуола и кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин. Несколько капель раствора помещают на плёнку натрия хлорида или на диск калия бромида и выпаривают растворитель в сушильном шкафу при температуре 80 °С.

Идентификация также может быть выполнена непосредственно на вырезанном кусочке подходящего размера гранул или плёнок горячего прессования с использованием полного внутреннего отражения. Полученный спектр должен соответствовать спектру стандартного образца полиолефина.

2. Качественная реакция (для непрозрачного материала). В платиновом тигле смешивают около 20 мг испытуемого материала с 1 г калия гидросульфата и нагревают до полного расплавления. После охлаждения прибавляют 20 мл серной кислоты разведённой, слегка нагревают и фильтруют полученный раствор. К фильтрату прибавляют 1 мл фосфорной кислоты и 1 мл водорода пероксида. Должно появиться оранжево-жёлтое окрашивание, если материал содержит добавку титана диоксида.

3. Образец должен выдерживать дополнительные испытания на соответствующие добавки (при их наличии), указанные в разделе «Испытания» настоящей ОФС.

Испытания

Пробоподготовка. Испытуемый образец, предназначенный для экстрагирования, как правило, разрезают на части с максимальной длиной стороны не более 1 см и подготавливают несколько растворов, проводя экстрагирование полиолефинов различными растворителями: водой (Испытуемый раствор А), толуолом (Испытуемый раствор Б), кислотой (Испытуемый раствор В).

Испытуемый раствор А. В колбу из боросиликатного стекла с притёртой пробкой помещают 25,0 г испытуемого образца, прибавляют 500 мл воды и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения полученный раствор декантируют и оставляют часть раствора для испытания по показателям «Прозрачность раствора» и «Цветность раствора», а оставшуюся часть раствора фильтруют через стеклянный фильтр ПОР 16 (ОФС «Оборудование»).

Испытуемый раствор А используют в течение 4 ч после приготовления.

Испытуемый раствор Б. В коническую колбу из боросиликатного стекла с притёртой пробкой помещают 2,0 г испытуемого образца, прибавляют 80 мл толуола и кипятят с обратным холодильником при постоянном перемешивании в течение 90 мин. Охлаждают до 60 °С, прибавляют 120 мл метанола при постоянном перемешивании. Полученный раствор фильтруют через стеклянный фильтр ПОР 16 (ОФС «Оборудование») в мерную колбу вместимостью 250 мл. Колбу для экстрагирования и фильтр промывают 25 мл смеси толуол—метанол 40:60 (о/о), промывную жидкость прибавляют к фильтрату и доводят объём раствора той же смесью растворителей до метки.

Параллельно готовят контрольный раствор.

Испытуемый раствор В. В коническую колбу из боросиликатного стекла с притёртой пробкой помещают 100 г испытуемого образца, прибавляют 250 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,1 М и кипятят с обратным холодильником при постоянном перемешивании в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры полученный раствор декантируют.

Растворимость. Практически нерастворим в воде, этаноле гексане, метаноле, растворим в горячих ароматических углеводородах.

Прозрачность раствора. Испытуемый раствор А, полученный при декантировании, должен быть прозрачным. (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Испытуемый раствор А, полученный при декантировании, должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей»).

Светопоглощающие примеси. Оптическая плотность испытуемого раствор А в области длин волн от 220 до 340 нм в кварцевой кювете с толщиной слоя 1 см, измеренная по сравнению с водой, не должна превышать 0,2 (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Кислотность или щёлочность

К 100 мл испытуемого раствор А прибавляют 0,15 мл БКФ (BRP) индикатора раствора. Окраска раствора должна изменяться при прибавлении не более 1,5 мл натрия гидроксида раствор 0,01 М.

К 100 мл испытуемого раствор А прибавляют 0,2 мл метилового оранжевого раствора. Окраска раствора должна изменяться от жёлтой до оранжевой при прибавлении не более 1,0 мл хлористоводородной кислоты  раствор 0,1 М.

Восстанавливающие вещества

В колбу с притёртой пробкой вместимостью 100 мл помещают 20,0 мл испытуемого раствора А, прибавляют 1 мл серной кислоты раствор 16 % и 20 мл калия перманганата раствор 0,002 М, кипятят с обратным холодильником в течение 3 мин, сразу охлаждают. В колбу прибавляют 1 г калия йодида и полученный раствор немедленно титруют натрия тиосульфата раствором 0,01 М до обесцвечивания, используя в качестве индикатора 0,25 мл крахмала раствор 1 %.

Параллельно проводят контрольный опыт.

Разность между израсходованным объёмом 0,01 М раствора натрия тиосульфата при титровании контрольного и испытуемого раствора не должна превышать 3,0 мл.

Алюминий

Не более 0,0001%. Определение проводят методом атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (ОФС «Атомно-эмиссионная спектрометрия»).

Используют испытуемый раствор В.

Раствор сравнения. Готовят разбавлением стандартного раствора 200 мкг/мл алюминий-иона (ОФС «Алюминий») хлористоводородной кислоты раствор 0,1 М.

Измеряют величину эмиссии алюминия при длине волны 396,15 нм, регулируя спектральный фон на уровне 396,25 нм.

Проверяют отсутствие алюминия в используемой хлористоводородной кислоте.

Титан (не для полиолефинов, содержащих титана диоксид).

Не более 0,0001%. Определение проводят методом атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (ОФС «Атомно-эмиссионная спектрометрия»).

Используют испытуемый раствор В.

Раствор сравнения. Готовят разбавлением титана стандартного раствор 100 мкг/мл хлористоводородной кислотой раствором 0,1 М.

Измеряют величину эмиссии титана при длине волны 336,12 нм, регулируя спектральный фон на уровне 336,16 нм.

Проверяют отсутствие титана в используемой хлористоводородной кислоте.

Цинк

Не более  0,0001 % Определение проводят методом атомно-абсорбционной спектрометрии (ОФС «Атомно-абсорбционная спектрометрия», метод 1).

Используют испытуемый раствор В.

Стандартный раствор 10 мкг/мл цинк. Непосредственно перед использованием цинка стандартный раствор 1 мг/мл разводят водой в 100 раз.

Стандартные растворы. Готовят разбавлением стандартного раствора 10 мкг/мл цинк 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты.

Источник излучения: лампа с полым цинковым катодом.

Длина волны: 213,9 нм

Атомизация: воздушно-ацетиленовое пламя.

Проверяют отсутствие цинка в используемой хлористоводородной кислоте.

Тяжёлые металлы

Не более 0,00025 % (ОФС «Тяжёлые металлы», метод 3Б).

Испытуемый раствор. На водяной бане упаривают 50 мл испытуемого раствора В до объёма около 5 мл, доводят объём раствора водой до 20 мл. Для определения используют 12 мл полученного раствора.

Стандартный раствор. Готовят, используя 2,5 мл стандартного раствора 10 мкг/мл свинца.

Сульфатная зола. Не более 1,0 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 5,0 г (точная навеска) испытуемого материала.

Эта норма не распространяется на полиолефины, содержащие добавку титана диоксида, добавляемую для придания непрозрачности материалу.

Дополнительные испытания

Испытания проводят полностью или частично, если применимо к составу полиолефинов, используемых для производства упаковки для лекарственных средств.

Фенольные антиоксиданты. Определение проводят методом высокоэффективной жидкостной хроматографией (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворитель. Ацетонитрил—тетрагидрофуран 50:50.

Подвижная фаза: Вода для хроматографии: ацетонитрил (30:70).

Испытуемый раствор 1. Выпаривают досуха 50 мл испытуемого раствора Б под вакуумом при температуре 45 С. Сухой остаток растворяют в 5,0 мл смеси растворителей.

Контрольный раствор. Контрольный раствор готовят аналогичным образом испытуемому раствору Б.

Испытуемый раствор 2. Выпаривают досуха 50 мл испытуемого раствора Б под вакуумом при температуре 45 °С. Остаток растворяют в 5,0 мл смеси равных объёмов ацетонитрила и раствора трет-бутилгидропероксид в тетрагидрофуране 1 % Закрывают колбу и оставляют на 1 ч. Контрольный раствор готовят аналогичным образом испытуемому раствору Б.

Стандартные растворы. Готовят только те стандартные растворы, которые необходимы для определения фенольных антиоксидантов, входящих в состав испытуемых полиолефинов.

Стандартный раствор А. Растворяют 25,0 мг фармакопейного стандартного образца бутилгидрокситолуола и 60,0 мг фармакопейного стандартного образца этилен бис [3,3-бис[3- (1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]бутаноат] в 10 мл растворителя. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят растворителем до метки.

Стандартный раствор Б. Растворяют 60,0 мг фармакопейного стандартного образца пентаэритритил тетракис [3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил) пропионат] и 60,0 мг фармакопейного стандартного образца 2,2^',2'',6,6^',6''-гекса-трет-бутил-4,4^',4''-[(2,4,6-триметил- 1,3,5-бензолтриил) трисметилен)] трифенол в 10 мл растворителя. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят растворителем до метки.

Стандартный раствор В. 60,0 мг фармакопейного стандартного образца  октадецил (3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил) пропионат и 60,0 мг фармакопейного стандартного образца трис (2,4-ди-трет-бутилфенил)фосфит в 10 мл растворителя. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят растворителем до метки. Готовят непосредственно перед использованием.

Стандартный раствор Г. Растворяют 25,0 мг фармакопейного стандартного образца бутилгидрокситолуола в 10 мл растворителя. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят растворителем до метки.

Стандартный раствор Д. Растворяют 60,0 мг фармакопейного стандартного образца этилен бис [3,3-бис[3- (1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]бутаноат] в 10 мл растворителя. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят растворителем до метки.

Стандартный раствор Е. Растворяют 60,0 мг фармакопейного стандартного образца 1,3,5-трис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)- S-триазин-2,4,6 (1Н,3Н,5Н)-трион в 10 мл растворителя. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят растворителем до метки.

Стандартный раствор Ж. Растворяют 60,0 мг фармакопейного стандартного образца пентаэритритил тетракис [3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил) пропионат] в 10 мл растворителя. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят растворителем до метки.

Стандартный раствор  З. Растворяют 60,0 мг фармакопейного стандартного образца октадецил-3- (3,5-ди- трет- бутил-4-гидроксифенил) пропаноат в 10,0 мл растворителя. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят растворителем до метки.

Стандартный раствор И. Растворяют 60,0 мг фармакопейного стандартного образца 2,2^',2'',6,6^',6''-гекса-трет-бутил-4,4^',4''-[(2,4,6-триметил- 1,3,5-бензолтриил) трисметилен)] трифенол в 10 мл растворителя. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят растворителем до метки.

Стандартный раствор К. Растворяют 60,0 мг фармакопейного стандартного образца  октадецил (3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил) пропионат в 10 мл растворителя. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят растворителем до метки.

Стандартный раствор Л. Растворяют 60,0 мг фармакопейного стандартного образца трис (2,4-ди-трет-бутилфенил)фосфита растворяют в 10 мл растворителя. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят растворителем до метки. Готовят непосредственно перед использованием.

Стандартный раствор М. Растворяют 60,0 мг фармакопейного стандартного образца, представляющего собой смесь семи продуктов, соответствующих продукту реакции ди-трет-бутилфосфонита с фосфора трихлоридом, продуктам реакции с бифенил- и 2,4-бис (1,1-диметилэтил) фенола, в 10 мл смеси равных объёмов ацетонитрила и раствора трет-бутилгидропероксида в тетрагидрофуране 1 %. Закрывают ёмкость для приготовления и оставляют на 1 ч. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят растворителем до метки. Готовят непосредственно перед использованием.

Метод 1. Для проведения испытания, если в испытуемом материале содержатся добавки бутилгидрокситолуола и/или этилен бис [3,3-бис[3- (1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]бутаноат].

Полиолефины должны содержать не более 0,125 % бутилгидрокситолуола и не более 0,3 % этилен бис [3,3-бис[3- (1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] бутаноата].

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Скорость потока	2,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 280 нм;
Объём пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	30 мин.

Хроматографируют испытуемый раствора 1, соответствующий контрольный раствор, стандартный раствор А, стандартные растворы Г и Д.

Пригодность хроматографической системы:

- разрешение между пиками добавок бутилгидрокситолуола и этилен бис [3,3-бис[3-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]бутаноат] на хроматограмме стандартного раствора А должно быть не менее 5,0;

- на хроматограмме испытуемого раствора 1 имеются только пики, соответствующие антиоксидантам, указанным в составе исследуемого материала, и незначительные пики, соответствующие пикам на хроматограмме контрольного раствора.

Нормы площади пиков на хроматограмме испытуемого раствора 1 не должны превышать площади соответствующих пиков на хроматограммах стандартных растворов Г и/или Д.

Метод 2. Для проведения испытания, если испытуемый материал содержит одну или несколько следующих добавок - антиоксидантов:

- пентаэритритил тетракис [3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси-фенил)пропионат];

- 2,2^',2'',6,6^',6''-гекса-трет-бутил-4,4^',4''-[(2,4,6-триметил-1,3,5-бензолтриил) трисметилен)] трифенол;

- октадецил (3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил) пропионат;

- трис (2,4-ди-трет-бутилфенил)фосфит;

- 1,3,5-трис (3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)- S-триазин-2,4,6 (1Н,3Н,5Н)- трион.

Содержание каждой указанной добавки в полиолефинах должно быть не более 0,3 %.

Выполняют испытание по методу 1 со следующими изменениями.

Подвижная фаза: вода для хроматографии, тетрагидрофуран, ацетонитрил (10:30:60).

Хроматографические условия

Скорость потока

1,5 мл/мин.

 

Хроматографируют испытуемый раствор 1, соответствующий контрольный раствор, стандартный раствор Б, стандартный раствор В и стандартные растворы антиоксидантов из вышеперечисленного перечня, которые входят в состав испытуемого материала.

Пригодность хроматографической системы:

- разрешение между пиками добавок пентаэритритил тетракис [3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси-фенил)пропионат] и 2,2^',2'',6,6^',6'' -гекса-трет-бутил-4,4^',4''-[(2,4,6-триметил-1,3,5-бензолтриил) трисметилен)] трифенол на хроматограмме стандартного раствора Б должно быть не менее 2,0.

- между пиками добавок октадецил (3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил) пропионат и трис (2,4-ди-трет-бутилфенил)фосфит в хроматограмме, полученной со стандартным раствором В должно быть не менее 2,0;

- на хроматограмме испытуемого раствора 1 имеются только пики, соответствующие антиоксидантам, указанным в составе исследуемого материала, и незначительные пики, соответствующие пикам на хроматограмме контрольного раствора.

Метод 3. Если испытуемый материал содержит добавку (№18 к полимеру), представляющую собой смесь семи продуктов, соответствующих продукту реакции ди-трет-бутилфосфонита с фосфора трихлоридом, продуктам реакции с бифенил- и 2,4-бис (1,1-диметилэтил) фенола, и/или трис (2,4-ди-трет-бутилфенил)фосфит, то испытание выполняют по методу 1 со следующими изменениями.

Подвижная фаза: тетрагидрофуран, ацетонитрил (20:80).

Хроматографические условия

Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 270 нм;

Хроматографируют испытуемый раствор 2, соответствующий контрольный раствор, стандартный раствор М.

Идентификация пиков: используют хроматограмму стандартного образца добавки, представляющей собой смесь семи продуктов, соответствующих продукту реакции ди-трет-бутилфосфонита с фосфора трихлоридом, продуктам реакции с бифенил- и 2,4-бис (1,1-диметилэтил) фенола и хроматограмму, полученную со стандартным раствором М, чтобы идентифицировать пики.

Время удерживания: 2 основных пика исследуемой добавки: около 3,3 мин и около 6,6 мин.

На хроматограмме испытуемого раствора 2 должно быть 2 основных пика исследуемой добавки. Сумма площадей этих пиков должна быть не менее 50 % от суммы площадей всех пиков исследуемой добавки, представляющей собой смесь семи продуктов, соответствующих продукту реакции ди-трет-бутилфосфонита с фосфора трихлоридом, продуктам реакции с бифенил- и 2,4-бис (1,1-диметилэтил) фенола.

Пригодность хроматографической системы:

- разрешение: не менее 6,0 между двумя основными пиками на хроматограмме, полученной со стандартным раствором  М;

- на хроматограмме испытуемого раствора 2 имеются только пики, соответствующие антиоксидантам, указанным в составе исследуемого материала, и незначительные пики, соответствующие пикам на хроматограмме контрольного раствора.

Расчет содержания добавки. Суммируют площади всех пиков добавки, представляющей собой смесь семи продуктов, соответствующих продукту реакции ди-трет-бутилфосфонита с фосфора трихлоридом, продуктам реакции с бифенил- и 2,4-бис (1,1-диметилэтил) фенола, элюированной между 2,0 и 9,5 мин, для расчета используют концентрацию исследуемой добавки в стандартном растворе.

Сумма площадей пиков добавки должна быть не более 0,1 %, без учёта любого пика с площадью менее 0,3 % от общей площади.

Нефенольные антиоксиданты. Определение проводят методом тонкослойной хроматографии (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Испытуемый раствор. Выпаривают досуха под вакуумом 100 мл Раствора 2 при температуре 45°С. Остаток растворяют в 2 мл метиленхлорида подкисленного.

Стандартный раствор Н. Растворяют 60,0 мг фармакопейного стандартного образца 2,2^'-бис (октадецилокси)-5,5^'-спироби[1,3,2-диоксафосфинан] в 10 мл метиленхлорида. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят метиленхлоридом подкисленным до метки.

Стандартный раствор П. Растворяют 60,0 мг фармакопейного стандартного образца диоктадецил дисульфида в 10 мл метиленхлорида. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят метиленхлоридом подкисленным до метки

Стандартный раствор Р. Растворяют 60,0 мг фармакопейного стандартного образца дидодецил 3,3^' -тиодипропионат в 10 мл метиленхлорида. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят метиленхлоридом подкисленным до метки

Стандартный раствор С. Растворяют 60,0 мг фармакопейного стандартного образца диоктадецил 3,3^' -тиодипропионат в 10 мл метиленхлорида. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят метиленхлоридом подкисленным до метки

Стандартный раствор Т. Растворяют 60,0 мг фармакопейного стандартного образца дидодецил 3,3^' -тиодипропионат и 60 мг стандартного образца диоктадецил 3,3^' -тиодипропионат в 10 мл метиленхлорида. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят метиленхлоридом подкисленным до метки.

Пластинка: ТСХ пластинки со слоем силикагеля GF₂₅₄.

Подвижная фаза А (ПФА). Гексан.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метиленхлорид.

На линию старта хроматографической пластинки наносят по 20 мкл испытуемого раствора, стандартного раствора Т и стандартных растворов, которые соответствуют всем фенольным и нефенольным антиоксидантам, входящим в состав испытуемого материала.

Хроматографирование А: расстояние, пройденное подвижной фазой А (ПФ А) от линии старта должно быть не менее 18 см; высушивание – на воздухе.

Хроматографирование Б: расстояние, пройденное подвижной фазой Б (ПФ Б) от линии старта должно быть не менее 17 см; высушивание – на воздухе.

Детектирование: пластинку опрыскивают йода спиртовым раствором и через 10–15 мин исследуют в ультрафиолетовом свете при длине волны 254 нм.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора Т должны проявляться два чётко разделённых пятна.

На хроматограмме испытуемого раствора интенсивность любых пятен не должна превышать интенсивность соответствующих пятен на хроматограммах стандартных образцов.

Добавка: сополимер диметилсукцината и (4-гидроокиси-2.2.6.6-тетраметилпиперидин-1-ил) этанола. Не более 0,3 %. Определение проводят методом Высокоэффективной жидкостной хроматографией. (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза: Этанол—гексан 11:89

Испытуемый раствор 1. Выпаривают досуха 25 мл испытуемого раствора Б под вакуумом при температуре 45 °С. Остаток растворяют в 10 мл толуола и 10 мл раствора тетрабутиламмония гидроксида 1 % в растворителе: толуол—этанол 35:65. Кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Дают остыть и при необходимости фильтруют.

Стандартный раствор У. Растворяют 30,0 мг фармакопейного стандартного образца сополимера диметилсукцината и (4-гидроокиси-2.2.6.6-тетраметилпиперидин-1-ил)этанола в 50 мл толуола. Добавляют 1 мл полученного раствора к 25 мл контрольного раствора Раствора 2 и выпаривают досуха в вакууме при 45° C. Остаток растворяют в 10 мл толуола и 10 мл тетрабутиламмония гидроксида раствор 1 % в смеси 35 объёмов толуола и 65 объёмов спирта безводного. Кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Дают остыть и при необходимости фильтруют.

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм силикагель аминопропилсилильный, 5 мкм;
Скорость потока	2,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 227 нм;
Объём пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	10 мин.

Хроматографируют испытуемый раствор 1 и стандартный раствор У.

Пригодность хроматографической системы:

- разрешение между пиками компонента «диол» и разбавителя стандартного раствора должно быть не менее 7,0.

Площадь пика, обусловленная компонентом «диол» добавки сополимер диметилсукцината и (4-гидроокиси-2.2.6.6-тетраметилпиперидин-1-ил)этанола на хроматограмме, полученной с испытуемым раствором, меньше, чем соответствующий пик на хроматограмме, полученной со стандартным раствором.

Амиды и стеараты. Определение проводят методом тонкослойной хроматографии (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Испытуемый раствор. Выпаривают досуха 100 мл испытуемого раствора Б под вакуумом при температуре 45 С. Сухой остаток растворяют в 2,0 мл метиленхлорида подкисленного.

Стандартный раствор Ф. Растворяют 20,0 мг фармакопейного стандартного образца стеариновой кислоты в 10 мл метиленхлорида.

Стандартный раствор Ц. Растворяют 40,0 мг фармакопейного стандартного образца олеамида в 20 мл метиленхлорида.

Стандартный раствор Ч. Растворяют 40,0 мг фармакопейного стандартного образца эрукамида в 20 мл метиленхлорида.

Пластинка. ТСХ пластинки со слоем силикагеля GF₂₅₄ (2пластины).

А. Подвижная фаза. Этанол—триметилпентан 25:75

На линию старта хроматографической пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора и стандартного раствора Ф.

Хроматографирование. Расстояние, пройденное подвижной фазой от линии старта должно быть не менее 10 см; высушивание – на воздухе.

Детектирование: опрыскивают раствором дихлорфенолиндофенола натриевой соли в спирте безводном 0,2 % и нагревают в сушильном шкафу при температуре 120 С в течение нескольких минут для усиления интенсивности пятен.

На хроматограмме испытуемого раствора пятно, соответствующее добавке «стеариновая кислота», должно быть идентично ему по расположению (R_f около 0,5), но не быть более интенсивным, чем соответствующее пятно пятно на хроматограмме стандартного раствора Ф.

Б. Подвижная фаза А. Гексан.

Подвижная фаза В. Метанол—метиленхлорид 5:95.

На линию старта хроматографической пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора и стандартных растворов  Ц и Ч.

Хроматографирование: расстояние, пройденное подвижной фазой А от линии старта должно быть не менее 13 см; высушивание – на воздухе.

Хроматографирование В: расстояние, пройденное подвижной фазой В от линии старта должно быть не менее 10 см; высушивание – на воздухе.

Детектирование: опрыскивают раствором фосфорномолибденовой кислоты в спирте безводном 4 % и нагревают в сушильном шкафу при температуре 120 С до появления пятен.

На хроматограмме испытуемого раствора пятна, соответствующие добавкам олеамид или эрукамид, должны быть идентичны по расположению (R_f около 0,2) и не более интенсивны, чем соответствующие пятна на хроматограммах стандартных растворов Ц и Ч.