МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

 

 

 

ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

 

 

 

Полиэтиленвинилацетат, используемый в производстве упаковки для лекарственных средств, получают сополимеризацией смеси этилена и мономера винилацетата. От содержания винилацетата зависят механические свойства сополимера, а также тип полимера, то есть является полимер термопластом или эластомером.

При высоком содержании винилацетата полимер приобретает устойчивость к маслам, растворителям, озону и высокой температуре. Упаковочный материал на основе полиэтиленвинилацетата используют для производства первичной упаковки для лекарственных средств, применяемых для полного парентерального питания (содержащих  белковые, жировые, углеводные компоненты питания, витамины, макро- и микроэлементы и т.п.), представляющих собой флаконы, бутылки, пакеты,  а также некоторые детали упаковки для полного парентерального питания, например соединительные трубки.

Содержание винилацетата в упаковочном материале на основе полиэтиленвинилацетата для производства упаковки, используемой для лекарственных средств полного парентерального питания, должно быть не более 25 %, в упаковочном материале для производства первичной упаковки – не более 30 % для производства трубок для лекарственных препаратов полного парентерального питания.

Особенности технологии

В зависимости от предполагаемого использования полимеров по назначению, они могут содержать добавки для оптимизации их химических, физических и механических свойств. Если иное не обосновано, добавки выбирают из перечня, в котором для каждого указано максимально допустимое содержание.

Полиэтиленвинилацетат может содержать не более трёх из следующих антиоксидантов:

- бутилгидрокситолуола: не более 0,125 %;

- пентаэритритил тетракис [3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионат]: не более 0,2 %;

- октадецил 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионат: не более 0,2 %;

- трис [2,4-ди-трет-бутилфенил] фосфит: не более 0,2 %;

- 2,2',2'',6,6',6''-гекса-трет-бутил-4,4',4''-[(2,4,6-триметил-1,3,5-бензол-триил)трисметилен]трифенола: не более 0,2 %.

Полиэтиленвинилацетат  также может содержать:

- олеамид: не более 0,5 %;

- эрукамид: не более 0,5 %;

- кальция стеарат или цинка стеарат или смесь обоих компонентов: не более 0,5 %;

- кальция карбонат или калия гидроксид: не более 0,5 %;

- кремния диоксид коллоидный: не более 0,2 %.

Полиэтиленвинилацетат выпускают в виде порошка, гранул. После трансформации представляет собой полупрозрачные пластинки, листы различной толщины, плёнку или готовую упаковку.

Температура размягчения полиэтиленвинилацетата изменяется в зависимости от содержания винилацетата; она снижается от температуры размягчения около 100 °С для испытуемого образца, содержащего несколько процентов винилацетата, до температуры размягчения около 70 °С для материала, содержащего 30 % винилацетата.

Общие требования к упаковочным материалам и упаковке из полимерных материалов для лекарственных средств приведены в ОФС «Упаковка лекарственных средств», ОФС «Упаковка и укупорочные средства из полимерных материалов для фармацевтического применения».

Упаковочные материалы на основе полиэтиленвинилацетата, предназначенного для упаковки лекарственных средств, подлежащих стерилизации, должны обеспечивать возможность стерилизации произведённой упаковки в соответствии с требованиями и методами, указанными в ОФС «Стерилизация».

Свойства

Растворимость. Практически нерастворимы в воде, этаноле, гексане, метаноле, растворимы в горячих ароматических углеводородах.

Идентификация

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр испытуемого образца, снятый в диске с калия бромидом, в области от 3800 до 650 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру образца, выбранного для производства упаковки лекарственных средств, и иметь максимумы при следующих волновых числах (допустимое отклонение ±5 см^-1): 2920–2850 см^-1; 1740 см^-1; 1240 см^-1; 1020 см^-1; 720 см^-1 и 610 см^-1.

Пробоподготовка. Растворяют 0,25 г упаковочного материала в 10 мл толуола и кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин. Несколько капель полученного раствора помещают на предметное стекло с натрия хлоридом или на диск с калия бромидом и выпаривают растворитель в сушильном шкафу при температуре 80 °С.

Если испытуемый образец представляет собой пластинку или плёнку, то идентификация может быть выполнена непосредственно на отрезанном кусочке подходящего размера.

2. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ОФС «Термический анализ», метод 2). Термограмма испытуемого образца должна соответствовать термограмме стандартного образца полиэтиленвинилацетата, а температура пика плавления, полученного от термограммы испытуемого образца, не должна отличаться от температуры пика плавления стандартного образца более чем на 6 °С.

В тигель помещают около 12 мг (точная навеска) испытуемого образца и проводят испытание в соответствии с ОФС «Термический анализ». Регистрируют термограммы испытуемого и стандартного образцов в атмосфере азота, в установленных для полимера условиях нагревания/охлаждения. Результаты анализа сильно зависят от количества пластификатора в испытуемом образце.

Образец полиэтиленвинилацетата нагревают в диапазоне температур от –50 °С до 120 °С со скоростью нагревания около 10 °С/мин. Незамедлительно охлаждают образец до комнатной температуры.

Примечание – для получения воспроизводимого результата необходим близкий контакт между тиглем и термопарой.

Испытания

Пробоподготовка

Образцы полиэтиленвинилацетата для проведения испытания могут представлять собой вырезанные из полимерного материала (плёнки, пластины, листы, готовой упаковки и т.п.) кусочки необходимых размеров, или растворы и жидкости, полученные экстрагированием полиэтиленвинилацетата различными растворителями. Испытуемый образец, предназначенный для экстрагирования разрезают на части с максимальным размером стороны не более 1 см и подготавливают несколько испытуемых растворов, проводя экстрагирование полиэтиленвинилацетата различными растворителями: толуолом (испытуемый раствор А), водой (испытуемый раствор Б).

Испытуемый раствор А. В коническую колбу из боросиликатного стекла с притёртой пробкой помещают 2,0 г испытуемого образца, прибавляют 80 мл толуола и кипятят с обратным холодильником при постоянном перемешивании в течение 90 мин. Охлаждают до температуры 60 °С и прибавляют при постоянном перемешивании 120 мл метанола. Полученный раствор фильтруют через стеклянный фильтр ПОР 16 (ОФС «Пористость стеклянных фильтров») в мерную колбу вместимостью 250 мл. Промывают колбу для экстрагирования и фильтр 25 мл смеси толуол—метанол 40:60, полученную промывную жидкость прибавляют к фильтрату в мерную колбу и доводят объём раствора той же смесью растворителей до метки.

Испытуемый раствор Б. В коническую колбу из боросиликатного стекла с притёртой пробкой помещают 25 г испытуемого образца, прибавляют 500 мл воды и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения полученный раствор декантируют и оставляют часть раствора для испытания по показателям «Прозрачность раствора» и «Цветность раствора», а оставшуюся часть раствора фильтруют через стеклянный фильтр ПОР 16 (ОФС «Пористость стеклянных фильтров»). Испытуемый раствор Б используют в течение 4 ч после приготовления.

Прозрачность раствора. Испытуемый раствор Б, полученный при декантировании, должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Испытуемый раствор Б, полученный при декантировании, должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Светопоглощающие примеси. Оптическая плотность испытуемого раствора Б в области длин волн от 220 до 340 нм в кварцевой кювете с толщиной слоя 1 см, измеренная по сравнению с водой, не должна превышать 0,2. (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Кислотность или щёлочность

К 100 мл испытуемого раствора Б прибавляют 0,15 мл БКФ (BRP) индикатора раствора. Окраска раствора должна изменяться  до голубой при прибавлении не более 1,5 мл 0,01 М раствора натрия  гидроксида.

К 100 мл испытуемого раствора Б прибавляют 0,2 мл метилового оранжевого спиртового раствора 0,1 %. Окраска раствора должна изменяться от жёлтой до оранжевой при прибавлении не более 1,5 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты.

Восстанавливающие вещества

В колбу с притёртой пробкой вместимостью 100 мл помещают 20 мл испытуемого раствора Б, прибавляют 1,0 мл серной кислоты разведённой раствора 16 % и 20 мл 0,002 М раствора калия перманганата и кипятят с обратным холодильником в течение 3 мин, сразу охлаждают. Прибавляют в колбу 1,0 г калия йодида и полученный раствор немедленно титруют 0,01 М раствором натрия тиосульфата до обесцвечивания, используя в качестве индикатора 0,25 мл крахмала раствора 1 %.

Параллельно проводят контрольный опыт, используя 20 мл воды вместо 20 мл испытуемого раствора Б.

Разность между израсходованным объёмом 0,01 М раствора натрия тиосульфата при титровании контрольного и испытуемого раствора не должна превышать 0,5 мл.

Амиды и стеариновая кислота. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Испытуемый раствор. Выпаривают под вакуумом 100 мл испытуемого раствора А при температуре 45 °С досуха. Сухой остаток растворяют в 2,0 мл метиленхлорида подкисленного.

Раствор стандартного образца А. Растворяют 20 мг фармакопейного стандартного образца стеариновой кислоты в 10 мл метиленхлорида.

Раствор стандартного образца Б. Растворяют 40 мг фармакопейного стандартного образца олеамида в 20 мл метиленхлорида.

Раствор стандартного образца В. Растворяют 40 мг фармакопейного стандартного образца эрукамида в 20 мл метиленхлорида.

Пластинка. ТСХ пластинки со слоем силикагеля GF₂₅₄ (2 пластинки).

А. Подвижная фаза: Этанол— триметилпентан 25:75.

На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора и раствора стандартного образца А.

Хроматографирование: расстояние, пройденное подвижной фазой от линии старта должно быть не менее 10 см; высушивание – на воздухе.

Детектирование: опрыскивают раствором 2 г/л дихлорфенолиндофенола натриевой соли в этаноле и нагревают в сушильном шкафу при температуре 120 °С в течение нескольких минут для усиления интенсивности пятен.

На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции, соответствующая добавке «стеариновая кислота», должна быть идентична по положению (R_f около 0,5) и не должна превышать по интенсивности окраски соответствующей зоны адсорбции на хроматограмме раствора стандартного образца А.

Б. Подвижная фаза А: Гексан.

Подвижная фаза В: Метанол—метиленхлорид 5:95.

На линию старта  пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора, раствора стандартного образца Б и раствора стандартного  образца В.

Хроматографирование: расстояние, пройденное подвижной фазой А от линии старта должно быть не менее 13 см; высушивание – на воздухе.

Хроматографирование: расстояние, пройденное подвижной фазой В  от линии старта должно быть не менее 10 см; высушивание – на воздухе.

Детектирование: опрыскивают фосфорномолибденовой кислоты спиртовым раствором 4 % и выдерживают в сушильном шкафу при температуре 120 °С до обнаружения зон адсорбции.

На хроматограмме испытуемого раствора зоны адсорбции, соответствующие добавкам олеамид или эрукамид, должны быть идентичны по положению (R_f около 0,2) и не должны превышать по интенсивности окраски соответствующие зоны адсорбции на хроматограммах растворов стандартных образцов Б и В.

Фенольные антиоксиданты. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворитель: Ацетонитрил—тетрагидрофуран 50:50.

Подвижная фаза: Вода—тетрагидрофуран—ацетонитрил 100:300:600.

Испытуемый раствор 1. Выпаривают под вакуумом досуха 50 мл испытуемого раствора А при температуре 45 °С. Сухой остаток растворяют в 5,0 мл смеси растворителей.

Испытуемый раствор 2. Выпаривают под вакуумом досуха 50 мл испытуемого раствора А при температуре 45 °С. Сухой остаток растворяют в 5,0 мл метиленхлорида.

Стандартный раствор А. Растворяют 25 мг фармакопейного стандартного образца бутилгидрокситолуола, 40 мг фармакопейного стандартного образца 2,2^',2'',6,6^',6''-гекса-трет-бутил-4,4^',4''-[(2,4,6-триметил-1,3,5-бензолтриил)трисметилен)] трифенола, 40 мг фармакопейного стандартного образца пентаэритритил тетракис [3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил) пропионата] и 40 мг фармакопейного стандартного образца октадецил (3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил) пропионата в 10 мл смеси растворителей. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора смесью растворителей до метки.

Стандартный раствор Б. Растворяют 40 мг фармакопейного стандартного образца октадецил 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил) пропионата и 40 мг фармакопейного стандартного образца трис (2,4-ди-трет-бутилфенил)фосфита в 10 мл метиленхлорида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора метиленхлоридом до метки.  

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 280 нм;
Объём пробы	20 мкл.

Хроматографируют стандартный раствор А и испытуемый раствор 1.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора А:

- разрешение (R_S) между пиками добавок пентаэритритил тетракис [3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил) пропионата] и 2,2^',2'',6,6^',6''-гекса-трет-бутил-4,4^',4''-[(2,4,6-триметил-1,3,5-бензолтриил) трисметилен)] трифенола должно быть не менее 2,0;

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная для пика, соответствующего добавке бутилгидрокситолуола, должна составлять не менее 2500 теоретических тарелок.

На хроматограмме испытуемого раствора 1 должны появиться только основные пики, соответствующие пикам на хроматограмме стандартного раствора А со временем удерживания более 2 мин.

На хроматограмме испытуемого раствора 1 площади пиков не должны превышать площади соответствующих пиков на хроматограмме стандартного раствора А, исключая последний пик на хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы.

Если на хроматограмме испытуемого раствора 1 появляется пик с таким же временем удерживания, как  у последнего пика антиоксиданта на хроматограмме стандартного раствора А, выполняют испытание, как описано выше, но со следующими изменениями.

Подвижная фаза: Вода—2-пропанол—метанол 50:450:500.

Хроматографируют стандартный раствор Б и испытуемый раствор 2.

Пригодность хроматографической системы. На хромматограмме стандартного раствора Б разрешение (R_S) между пиками добавок октадецил (3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил) пропионата и трис (2,4-ди-трет-бутилфенил)фосфита  не менее 2,0.

На хроматограмме испытуемого раствора 2 должны появляться только основные пики, соответствующие пикам на хроматограмме стандартного раствора Б со временем удерживания  более 3 мин.

На хроматограмме испытуемого раствора 2 площади пиков не должны превышать площадей соответствующих пиков на хроматограмме стандартного раствора Б.

Сульфатная зола. Не более 1,2 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 5 г (точная навеска) испытуемого образца.

Количественное определение

Винилацетат

Не более 25 % для упаковочного материала на основе полиэтиленвинилацетата для производства упаковки для лекарственных средств полного парентерального питания. Не более 30 % для упаковочного материала на основе полиэтиленвинилацетата, используемого для производства трубок для системы упаковки полного парентерального питания.

От 0,250 г до 1,000 г (точная навеска) испытуемого образца, в зависимости от содержания винилацетата в сополимере, помещают в коническую колбу с притёртой пробкой вместимостью 300 мл с магнитной мешалкой. Прибавляют 40 мл ксилола и кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 ч. Охлаждают при непрерывном перемешивании до начала образования осадка и медленно прибавляют 25 мл 1 М раствора калия гидроксида спиртового. Снова кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 ч. Охлаждают при постоянном перемешивании, промывают холодильник 50 мл воды и прибавляют в колбу 30 мл 0,05 М раствора серной кислоты.

Содержимое колбы переносят в лабораторный стакан вместимостью 400 мл. Колбу ополаскивают двумя порциями по 50 мл натрия сульфата безводного раствора 20 % и тремя порциями по 20 мл воды и прибавляют смывы в тот же стакан. Титруют избыток серной кислоты 0,1 М раствором натрия гидроксида, определяя конечную точку титрования потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,05 М раствора серной кислоты соответствует 8,609 мг винилацетата.