МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Полиамиды являются одним из самых обширных классов синтетических полимерных материалов, имеющих многочисленное количество модификаций в зависимости от метода получения и строения основного полимера, от характера специальных добавок и др.

Полиамиды относят к классу термопластических полимеров, содержащих амидную группу. В составе мономеров полиамидов присутствует амидная связь и метиленовые группы, повторяющиеся от 2 до 10 раз. Наибольшее применение для производства упаковочного материала для лекарственных средств находит полиамид 6 (химическая формула [-NH-(CH₂)₅-CO-]n), относящийся к группе алифатических кристаллизующихся гомополимеров, состоящий из мономеров, содержащих шесть атомов углерода, поэтому цифра 6 указана в названии полимера.

Особенности технологии

Полиамид 6 производят методом гидролитической полимеризации капролактама (лактама - аминокапроновой кислоты). В состав полиамида 6 могут быть введены добавки, представляющие собой пластификаторы, красители и др.

Метод производства полиамида 6 должен гарантировать остаточное содержание капролактама, используемого в синтезе полимера в качестве мономера, в конечном продукте – не более 1 %.

Полиамид 6 обладает высокой прочностью, эластичностью, химической устойчивостью к воздействию щелочей, разбавленных кислот, спирта, масел; изделия из полиамида 6 гипоаллергенны, прозрачны. Вместе с тем, полиамид 6 является гидрофильным полимером и может поглощать от 2,5 до 3,5 % влаги из атмосферы окружающей среды.

Для производства упаковочного материала используют, как правило, полиамидные плёнки, получаемые из расплавов или растворов полиамида 6 методами экструзии или полива. В составе комбинированного упаковочного материала многослойные плёнки, состоящие из плёнок полиамидных ориентированных, а также плёнок других полимерных материалов (например, полиэтилена, полипропилена, полиэтилентерефталата и др.), используют для производства первичных упаковок (блистеров, стрипов, саше) и различных типов и видов вторичной упаковки.

Общие требования к упаковочным материалам из полимерных материалов для лекарственных средств установлены ОФС «Упаковка лекарственных средств», ОФС «Упаковка и укупорочные средства из полимерных материалов для фармацевтического применения».

Свойства

Растворимость. Растворим в концентрированных минеральных кислотах, фторированных спиртах, муравьиной и уксусной кислотах концентрированных, фенолах. Нерастворим в воде, спирте, разведённых кислотах, щелочах, маслах.

Идентификация

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр испытуемого образца, в области от 3800 до 650 см^-1, по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца полиамида 6.

Испытуемый образец. Готовят плёнку для горячего пресса или 0,5 г испытуемого образца растворяют в 10 мл дихлорметана посредством кипячения с обратным холодильником в течение 15 мин. На стеклянную пластину с натрия хлоридом наносят несколько капель полученного раствора и выпаривают растворитель в сушильном шкафу при температуре 80° С.

2. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ОФС «Термический анализ», метод 2). Термограмма испытуемого образца должна соответствовать термограмме стандартного образца полиамида 6. Максимальная температура плавления, полученная на кривых стандартного и испытуемого образцов не должна различаться более чем на 8,0° С.

В тигель помещают около 12 мг испытуемого образца и проводят испытание в соответствии с ОФС «Термический анализ». Регистрируют термограммы испытуемого и стандартного образцов в атмосфере азота в установленных для полимера условиях нагревания/охлаждения. Результаты анализа значительно зависят от количества пластификатора в испытуемом образце.

Образец полиамида 6 нагревают от комнатной температуры до 500 °С со скоростью нагревания около 20 °С/мин. Незамедлительно охлаждают образец до комнатной температуры.

Испытания

Пробоподготовка

Испытуемые образцы полиамида 6 для проведения испытания могут представлять собой вырезанные из полимерного материала (плёнки, пластины, листы, готовая упаковка и т.п.) кусочки необходимых размеров, или растворы, полученные экстрагированием полиамида 6 различными растворителями. Испытуемый образец, предназначенный для экстрагирования, как правило, разрезают на части с максимальной длиной стороны не более 1 см и подготавливают несколько образцов, проводя экстрагирование полиамида 6 различными растворителями: водой (Испытуемый раствор А), кислотой (Испытуемый раствор Б), фенолом (Испытуемый раствор В). Для полиамида 6 не применяют экстракцию органическими растворителями: толуолом, спиртом, тетрагидрофураном.

Испытуемый раствор А. В колбу из боросиликатного стекла с притёртой стеклянной пробкой помещают 25 г испытуемого образца, прибавляют 500 мл воды и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Остужают до комнатной температуры и фильтруют через стеклянный фильтр в мерную колбу вместимостью 500 мл, объём раствора доводят водой до метки. Срок годности раствора 4 часа.

Испытуемый раствор Б. В колбу из боросиликатного стекла с притёртой стеклянной пробкой помещают 100 г испытуемого образца, прибавляют 250 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты и кипятят с обратным холодильником при постоянном перемешивании в течение 1 ч. Охлаждают и декантируют в мерную колбу вместимостью 250 мл, доводят объём раствора 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты до метки. Срок годности раствора 4 часа.

Испытуемый раствор В. В колбу помещают 1,0 г испытуемого образца, прибавляют 50 мл жидкого фенола, нагревают при 50 °С в течение 4 ч при постоянном перемешивании.

Плотность. От 1,084 до 1,235 г/см³ (ОФС «Определение плотности полимерных материалов»).

Оптическая плотность. Оптическая плотность испытуемого раствора А измеренная в области длин волн от 220 до 340 нм в кварцевой кювете с толщиной слоя 1 см (по сравнению с водой), не должна превышать 0,25 ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Кислотность или щёлочность

К 100 мл испытуемого раствора А прибавляют 0,15 мл БКФ (BRP) индикатора раствора. Для изменения окраски раствора на синюю должно потребоваться не более 1,5 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида.

К 100 мл испытуемого раствора А прибавляют 0,2 мл раствора метилового оранжевого. Для изменения окраски раствора от жёлтой до оранжевой должно потребоваться не более 4,0 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты.

Активность свободного основания

Испытание проводят методом кислотно-основного титрования в неводной среде (ОФС «Кислотно-основное титрование в неводных средах»).

Титруют 50 мл испытуемого раствора В раствором хлорной кислоты, определяют конечную точку титрования потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт, используя 50 мл испытуемого раствора В.

Разность между объёмом титрованного раствора, израсходованного на контрольный и испытуемый раствор, не должна превышать 0,4 мл.

Раствор хлорной кислоты. Растворяют около 0,72 г хлорной кислоты в 50 мл фенола.

Экстрагируемые металлы (мышьяк, кадмий, свинец, ртуть, кобальт, никель, ванадий). Не более 0,000001 %, (если иное не указано). Используют испытуемый раствор Б.

Проводят определение металлов, экстрагируемых из упаковочного материала на основе полиамида 6, используют приборы и методы, указанные в ОФС «Атомно-эмиссионная спектрометрия», ОФС «Атомно-абсорбционная спектрометрия», ОФС «Масс-спектрометрия», ОФС «Масс-спектрометрия с индуктивно-связанной плазмой» и др.

Капролактам. Не более 1,0 %. Определение проводят методом ГХ (парофазный анализ) (ОФС «Газовая хроматография»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл, помещают 1,0 г испытуемого образца, растворяют в муравьиной кислоте безводной и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца капролактама. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 125 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца капролактама, растворяют в муравьиной кислоте безводной и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Контрольный раствор. Муравьиная кислота безводная 20 мл.

Калибровочные растворы. В пять мерных колб вместимостью 20 мл помещают 2, 4, 6, 8 и 10 мл раствора стандартного образца капролактама, доводят объём каждого раствора муравьиной кислотой безводной до метки.

Хроматографические условия

Температурная программа

Перед хроматографированием трижды вводят контрольный раствор для кондиционирования.

Хроматографируют калибровочные растворы и испытуемый раствор.

Для промывки хроматографической системы используют контрольный раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме калибровочного раствора с концентрацией 750 мг/л фактор асимметрии пика (A_S) капролактама должен быть не более 1,3.

Строят калибровочный график зависимости площади пика S_i капролактама от концентрации капролактама. Определяют параметры линейной регрессии.

Коэффициент корреляции должен быть не менее 0,99. Относительное стандартное отклонение площади пика при концентрации капролактама должно быть не более 5,0 %.

С помощью уравнения линейной регрессии находят концентрацию капролактама в испытуемом растворе (мг/мл).