Упаковочные материалы и упаковка на основе полиэтилентерефталатов для лекарственных средств

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

 

 

 

ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

 

 

 

Полиэтилентерефталат получают полимеризацией терефталевой кислоты или диметилтерефталата с этиленгликолем. Для полимеризации могут быть использованы кислота изофталевая, диметилизофталат, 1,4-бис(гидроксиметил)циклогексан (цикло-гексан-1,4-диметанол) или диэтиленгликоль.

Упаковочные материалы и упаковку на основе полиэтилентерефталатов не используют для лекарственных препаратов, предназначенных для парентерального применения.

Упаковочный материал и упаковка на основе полиэтилентерефталатов может содержать не более 0,5 % кремния диоксида или силикатов и красителей. Красящие вещества могут быть включены в состав полиэтилентерефталатов, если установлено, что они не мигрируют в содержимое упаковки.

Особенности технологии

Упаковочные материалы и упаковка для лекарственных средств на основе полиэтилентерефталатов, как правило, не содержат пластификаторов, технологических добавок, антиоксидантов.

Метод получения полиэтилентерефталата должен гарантировать остаточное содержание ацетальдегида в гранулах не более 10 ppm (0,001 %).

Полимер полиэтилентерефталат выпускают в виде прозрачных или матовых гранул. После трансформации представляет собой плёнку, пластинки различной толщины, готовую упаковку и др.

Общие требования к упаковочным материалам и упаковке из полимерных материалов для лекарственных средств приведены ОФС «Упаковка лекарственных средств», ОФС «Упаковка и укупорочные средства из полимерных материалов для фармацевтического применения».

Свойства

Растворимость. Практически нерастворим в воде, спирте 96% и метиленхлориде.

Идентификация

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр испытуемого образца в области от 3800 до 650 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца полиэтилентерефталата (спектру материала, выбранного для типового образца) и иметь максимумы при следующих волновых числах: 1725 см^-1, 1410 см^-1, 1265 см^-1, 1120 см^-1, 1100 см^-1, 1020 см^-1, 875 см^-1 , 725 см^-1.

Пробоподготовка. Растворяют 0,05 г упаковочного материала в 2,0 мл 1,1,1,3,3,3-гексафторопропан-2-ола. На стеклянную пластину, помещённую на водяную баню в вытяжном шкафу, наносят несколько капель раствора, чтобы получить плёнку размером примерно 15х15 мм. Растворитель выпаривают, плёнку удаляют, используя струю воды и скребок. Высушивают плёнку в сушильном шкафу при температуре 100–105 °С в течение 1–2 ч.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»). Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 210 нм до 330 нм должен иметь максимум поглощения при длине волны 240 нм.

Испытуемый раствор. В колбу из боросиликатного стекла с притёртой пробкой вместимостью 100 мл помещают 0,1 г испытуемого образца и прибавляют 25 мл раствора калия гидроксида 20 % в спирте 50 %. Кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Охлаждают и доводят водой до метки, при необходимости фильтруют. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл фильтрата и доводят объем раствора водой до метки.

3. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ОФС «Термический анализ», метод 2). Термограмма испытуемого образца должна соответствовать термограмме фармакопейного стандартного образца полиэтилентерефталата, а температура пика плавления, полученная от термограммы испытуемого образца не должна отличаться от температуры стандартного образца больше, чем на 4 °С для полиэтилентерефталата и не более, чем на 6 °С для полиэтилентерефталата-гликоль.

Помещают 12 мг испытуемого образца в тигель и проводят испытание в соответствии с ОФС «Термический анализ». Регистрируют термограммы испытуемого и стандартного образцов в атмосфере азота в установленных для полимера условиях нагревания/охлаждения.

Образец полиэтилентерефталата нагревают в диапазоне от комнатной температуры до 280 °С со скоростью 20 °С/мин. Выдерживают при 280°С в течение 1 мин. Быстро охлаждают до комнатной температуры и повторно нагревают до 280 °С со скоростью 5 °С/мин.

Образец полиэтилентерефталата-гликоль нагревают в диапазоне от комнатной температуры до 120 °С со скоростью 20 °С/мин. Выдерживают при 120 °С в течение 1 мин. Быстро охлаждают до комнатной температуры и повторно нагревают до 120 °С со скоростью 10 °С/мин.

Испытания

Пробоподготовка

Образцы полиэтилентерефталата для проведения испытания могут представлять собой вырезанные из полимерного материала (плёнки, пластин, листов готовой упаковки и т.п.) кусочки необходимых размеров, или растворы и жидкости, полученные экстрагированием полиэтилентерефталатов различными растворителями. Испытуемый материал, предназначенный для экстрагирования, как правило, разрезают на части с максимальной длиной стороны не более 1 см и подготавливают несколько образцов, проводя экстрагирование полиэтилентерефталатов различными растворителями: водой (испытуемый раствор А), спиртом (испытуемый раствор Б), кислотой (испытуемый раствор В), щёлочью (испытуемый раствор Г).

Испытуемый раствор А. В колбу из боросиликатного стекла с притёртой пробкой помещают 10 г испытуемого образца, прибавляют 200 мл воды и выдерживают при температуре 50 °C в течение 5 ч. Раствору дают остыть и декантируют. Полученный раствор используют в течение 4 ч после приготовления.

Испытуемый раствор Б. В колбу из боросиликатного стекла с притёртой пробкой помещают 10 г испытуемого образца, прибавляют 100 мл спирта 96 % и выдерживают при температуре 50 °C в течение 5 ч. Раствору дают остыть и декантируют. Полученный раствор используют в течение 4 ч после приготовления.

Испытуемый раствор В. В колбу из боросиликатного стекла с притёртой пробкой помещают 20 г испытуемого образца, прибавляют 50 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты и выдерживают при 50° С в течение 5 ч. Раствору дают остыть и декантируют. Полученный раствор используют в течение 4 ч после приготовления.

Испытуемый раствор Г. В колбу из боросиликатного стекла с притёртой пробкой помещают 20 г испытуемого образца, прибавляют 50 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида и выдерживают при температуре 50° С в течение 5 ч. Раствору дают остыть и декантируют. Полученный раствор используют в течение 4 ч после приготовления.

Испытания упаковочного материала

Плотность. Полиэтилентерефталат – от 1,38 до 1,42 г/см³; полиэтилентерефталат-гликоль – 1,26 до 1,28 г/см³ (ОФС «Определение плотности полимерных материалов»).

Прозрачность раствора. Испытуемый раствор Б должен быть прозрачным. (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Испытуемый раствор Б должен быть бесцветным. (ОФС «Степень окраски жидкостей»).

Светопоглощающие примеси. (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Оптическая плотность испытуемого раствора А в области длин волн от 220 до 340 нм в кварцевой кювете с толщиной слоя 1 см, измеренная относительно воды, не должна превышать 0,2.

Оптическая плотность испытуемого раствора А из окрашенного (цветного) полиэтилентерефталата в области длин волн от 400 до 800 нм не должна превышать 0,05.

Оптическая плотность испытуемого раствора Б в области длин волн от 400 до 800 нм в кварцевой кювете с толщиной слоя 1 см, измеренная относительно воды, не должна превышать 0,05.

Кислотность или щёлочность

К 50 мл испытуемого раствора А прибавляют 0,15 мл раствора бромфенолового синего. Окраска раствора должна изменяться от жёлтой к синей при прибавлении не более 0,5 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида.

К 50 мл испытуемого раствора А прибавляют 0,2 мл раствора метилового оранжевого. Окраска раствора должна изменяться от жёлтой до оранжевой при прибавлении не более 0,5 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты.

Восстанавливающие вещества

В мерную колбу с притёртой пробкой вместимостью 100 мл помещают 20 мл испытуемого раствора А, прибавляют 2 мл 0,5 М раствора серной кислоты и 20 мл 0,002 М раствора калия перманганата и кипятят с обратным холодильником в течение 3 мин, сразу охлаждают. Прибавляют в колбу 1,0 г калия йодида и полученный раствор немедленно титруют 0,01 М раствором натрия тиосульфата до обесцвечивания, используя в качестве индикатора 0,25 мл крахмала раствора 1 %.

Параллельно проводят контрольный опыт, используя 20 мл воды вместо 20 мл испытуемого раствора А.

Разность между израсходованным объёмом 0,01 М раствора натрия тиосульфата при титровании контрольного и испытуемого раствора не должна превышать 0,5 мл.

Вещества, растворимые в диоксане. Не более 3 %.

В колбу из боросиликатного стекла с притёртой пробкой помещают 2,0 г испытуемого образца, прибавляют 20 мл диоксана и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Выпаривают на водяной бане досуха 10 мл полученного раствора и высушивают остаток
при температуре 100–105° C. Масса остатка должна быть не более 30 мг.

Алюминий. Не более 1 ppm (0,0001 %). Испытание проводят методом атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (ОФС«Атомно-эмиссионная спектрометрия»).

Испытуемый раствор В.

Стандартные растворы. Готовят разведением алюминия стандартного раствора 200 мкг/мл (ОФС «Алюминий») хлористоводородной кислоты раствором 0,1 М.

Длина волны. Измеряют интенсивность эмиссии алюминия при длине волны 396,15 нм, регулируя спектральный фон на уровне 396,25 нм.

Проверяют отсутствие алюминия в используемой хлористоводородной кислоте.

Сурьма. Не более 0,0001 %. Испытание проводят методом атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (ОФС«Атомно-эмиссионная спектрометрия»).

Испытуемый раствор Г.

Стандартный раствор 100 мкг/мл сурьмы-иона. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 0,274 г (точная навеска) сурьмы калия тартрата C₄H₄K₂O₆, растворяют в 500 мл хлористоводородной кислоты раствора 1 М и доводят объём раствора водой до метки.

Стандартные растворы. Готовят разведением стандартного раствора 100 мкг/мл сурьмы-иона натрия гидроксида раствором 0,01 М.

Длина волны. Измеряют интенсивность эмиссии сурьмы при длине волны 231,15 нм или 217,58 нм, регулируя спектральный фон на уровне 231, 05 нм.

Барий. Не более 1 ppm (0,0001 %). Испытание проводят методом атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (ОФС «Атомно-эмиссионная спектрометрия»).

Испытуемый раствор В.

Стандартный раствор 50 мкг/мл барий-иона. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,178 г (точная навеска) бария хлорида BaCl₂·2H₂O, растворяют в воде, перемешивают и доводят объём раствора водой до метки.

Раствор разводят в 20 раз водой непосредственно перед использованием.

Стандартные растворы. Готовят разведением стандартного раствора 50 мкг/мл барий-иона хлористоводородной кислоты раствором 0,1 М.

Длина волны. Определение проводят, измеряя интенсивность эмиссии бария при длине волны 455,40 нм, регулируя спектральный фон на уровне 455,30 нм.

Проверяют отсутствие бария в используемой хлористоводородной кислоте.

Кобальт. Не более 1 ppm (0,0001 %). Испытание проводят методом атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (ОФС «Атомно-эмиссионная спектрометрия»).

Испытуемый раствор В.

Стандартный раствор 100 мкг/мл кобальт-иона. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 0,494 г (точная навеска) кобальта нитрата Co(NO₃)₂·6H₂O, растворяют в 500 мл азотной кислоты раствора 1 М и доводят объём раствора водой до метки.

Стандартные растворы кобальт-иона. Готовят разведением стандартного раствора 100 мкг/мл кобальт-иона хлористоводородной кислоты раствором 0,1 М.

Длина волны. Определение проводят, измеряя интенсивность эмиссии кобальта при длине волны 228,62 нм, регулируя спектральный фон на уровне 228,50 нм.

Проверяют отсутствие кобальта в используемой хлористоводородной кислоте.

Германий. Не более 1 ppm (0,0001 %). Испытание проводят методом атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (ОФС «Атомно-эмиссионная спектрометрия»).

Испытуемый раствор Г.

Стандартный раствор 100 мкг/мл германий-иона. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 0,307 г (точная навеска) аммония гексафторгерманиата (NH₄)₂GeF₆, растворяют фтористоводородной кислоты растворе 0,01 %, доводят объём раствора водой до метки и перемешивают.

Стандартные растворы. Готовят разведением стандартного раствора 100 мкг/мл германий-иона натрия гидроксида раствором 0,01 М.

Длина волны. Определение проводят, измеряя интенсивность эмиссии германия при длине волны 206,87 нм или 265,12 нм, регулируя спектральный фон на уровне 206,75 нм.

Марганец. Не более 1 ppm (0,0001 %). Испытание проводят методом атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (ОФС «Атомно-эмиссионная спектрометрия»).

Испытуемый раствор В.

Стандартный раствор 100 мкг/мл марганец-иона. в мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 0,308 г (точная навеска) марганца сульфата MnSO₄·H₂O, растворяют в 500 мл азотной кислоты раствора 1 М, доводят объём раствора водой до метки и перемешивают.

Стандартные растворы. Готовят разведением стандартного раствора 100 мкг/мл марганец-иона хлористоводородной кислоты раствором 0,1 М.

Длина волны. Измеряют интенсивность эмиссии марганца при длине волны 257,61 нм, регулируя спектральный фон на уровне 257,50 нм.

Проверяют отсутствие марганца в используемой хлористоводородной кислоте.

Титан. Не более 1 ppm (0,0001 %). Определение проводят методом атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (ОФС «Атомно-эмиссионная спектрометрия»).

Испытуемый раствор В.

Стандартный раствор 100 мкг/мл титан-иона. Растворяют 0,100 г (точная навеска) титана, при необходимости нагревая, в 100 мл хлористоводородной кислоты концентрированной, разведённой водой до объёма 150 мл, после охлаждения доводят объём раствора водой до 1000 мл.

Стандартные растворы. Готовят разведением стандартного раствора 100 мкг/мл титан-иона хлористоводородной кислоты раствором 0,1 М.

Длина волны. Измеряют интенсивность эмиссии титана при длине волны 323, 45 нм или 334,94 нм, регулируя спектральный фон на уровне 323,35 нм.

Проверяют отсутствие титана в используемой хлористоводородной кислоте.

Цинк. Не более 1 ppm (0,0001 %). Определение проводят методом атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (ОФС«Атомно-эмиссионная спектрометрия»).

Испытуемый раствор В.

Стандартный раствор 100 мкг/мл цинк-иона. В мерной колбе вместимостью 100 мл помещают 0,440 г (точная навеска) ZnSO₄·7H₂O, растворяют в 1,0 мл уксусной кислоты разведённой 30 % и доводят объём раствора водой до метки и перемешивают.

Раствор разводят водой в 10 раз непосредственно перед использованием.

Стандартные растворы. Готовят разведением стандартного раствора 100 мкг/мл цинк-иона хлористоводородной кислоты раствором 0,1 М.

Длина волны. Измеряют интенсивность эмиссии цинка при длине волны 213,86 нм, регулируя спектральный фон на уровне 213,75 нм.

Проверяют отсутствие цинка в используемой хлористоводородной кислоте.

Сульфатная зола. Не более 0,5 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1 г (точная навеска) испытуемого образца.

Испытания упаковки

Готовую упаковку (систему упаковки) из полиэтилентерефталатов подвергают испытаниям по показателям, указанным для упаковочных материалов на основе полиэтилентерефталатов и дополнительно по показателям «Общее количество терефталоильных компонентов» и «Этиленгликоль».

Пробоподготовка

Достаточное количество упаковок (систем упаковок) из полиэтилентерефталата и полиэтилентерефталата-гликоль заполняют соответствующими экстрагентами на 90 % от их номинального объёма, чтобы получить не менее 30 мл образца для испытаний. Заполняют экстрагентами такое же количество аналогичных упаковок из стекла, используемых в качестве контрольных растворов. Полимерные и стеклянные упаковки закрывают герметично, используя укупорочные средства. Выдерживают упаковки с испытуемыми и контрольными растворами при 49° С в течение 10 суток. После охлаждения до комнатной температуры, образцы используют для дальнейших испытаний. Испытуемые образцы в другие ёмкости (упаковки) не переносят.

Испытуемый раствор Д. Экстрагент для полиэтилентерефталата – спирт 50 %, для полиэтилентерефталата-гликоля – спирт 25 %.

Испытуемый раствор Е. Экстрагент – п-гептан.

Испытуемый раствор Ё. Экстрагент – вода.

Общее количество терефталоильных компонентов. Не более 1 ppm (0,0001%). Определение проводят методом спектрофотометрии (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Оптическая плотность испытуемых растворов Д, экстрагированных спиртом 50 % (для полиэтилентерефталата) или спиртом 25 % (для полиэтилентерефталата-гликоля) в области длины волны с максимумом поглощения около 244 нм, в кварцевой кювете с толщиной слоя 1 см, измеренная по сравнению с соответствующим контрольным образцом из стеклянной упаковки, не должна превышать 0,15.

Оптическая плотность испытуемых растворов Е,
экстрагированных п-гептаном (для полиэтилентерефталата и полиэтилентерефталата-гликоля) в области длины волны с максимумом поглощения около 240 нм, в кварцевой кювете с толщиной слоя 1 см, измеренная по сравнению с соответствующим контрольным образцом раствора из стеклянной упаковки, не должна превышать 0,15.

Этиленгликоль. Не более 1 ppm (0,0001%). Определение проводят методом спектрофотометрии (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Стандартный раствор 1 мкг/мл этиленгликоля. Точную навеску этиленгликоля растворяют в рассчитанном объёме воды для получения стандартного раствора этиленгликоля 1 мкг/мл.

Испытуемые растворы. Используют испытуемые растворы Ё, экстрагированные водой (для полиэтилентерефталата и полиэтилентерефталата-гликоля).

Испытание рекомендуется проводить под вытяжкой. В три мерные колбы вместимостью 10 мл помещают: в первую – 1,0 мл стандартного раствора 1 мкг/мл этиленгликоля, во вторую – 1,0 мл испытуемого раствора, в третью – 1,0 мл контрольного раствора из стеклянной упаковки с водой. В каждую из трёх колб прибавляют по 100 мкл раствора йодной кислоты 1,25 %, перемешивают, вращая колбы, оставляют на 60 мин. В каждую колбу добавляют по 1,0 мл раствора натрия гидросульфита 1 %, перемешивают. В каждую колбу добавляют по 100 мкл раствора хромотроповой кислоты натриевой соли 0,1 % в серной кислоте концентрированной, перемешивают. Осторожно, не допуская сильного вспенивания, в каждую колбу добавляют по 6 мл серной кислоты концентрированной, перемешивают и дают остыть до комнатной температуры. Каждый из трёх растворов осторожно доводят серной кислотой разведённой до метки и перемешивают. Разбавление серной кислоты приводит к существенному нагреву смеси, раствор может вскипеть.

Определяют оптическую плотность стандартного и испытуемого растворов.

Оптическая плотность испытуемых растворов Ё, экстрагированных водой (для полиэтилентерефталата и полиэтилентерефталата-гликоля) в области длины волны с максимумом поглощения примерно 575 нм, в кварцевой кювете с толщиной слоя 1 см, измеренная по сравнению с соответствующим контрольным образцом из стеклянной упаковки, не должна превышать оптическую плотность стандартного раствора.

Примечания

1.Все растворы следует анализировать в течение 1 часа после добавления раствора хромотроповой кислоты натриевой соли 0,1 % в серной кислоте концентрированной.

2. Приготовление серной кислоты разбавленной.

К 50 мл воды медленно, при постоянном перемешивании, прибавляют 50 мл серной кислоты концентрированной, дают остыть до комнатной температуры.