Вальпроат натрия, таблетки Вальпроевая кислота, таблетки Natrii valproatis tabulettae

Вальпроат натрия, таблетки	ФС.3.1.0013.18
Вальпроевая кислота, таблетки
Natrii valproatis tabulettae	Вводится впервые

 

Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат вальпроат натрия, таблетки (таблетки; таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой; таблетки с пролонгированным высвобождением). Препарат должен соответствовать требованиям ОФС "Таблетки" и ниже приведенным требованиям.

Содержит не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества вальпроата натрия .

Описание. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС "Таблетки".

Подлинность. 1. ИК-спектрометрия. Навеску порошка растертых таблеток, содержащую 0,5 г вальпроата натрия, встряхивают с 10 мл воды и центрифугируют. К 5 мл надосадочной жидкости прибавляют 2 М раствор серной кислоты до кислой реакции среды, встряхивают с 25 мл дихлорметана и промывают органический слой с помощью 5 мл воды. Встряхивают с 1 г натрия сульфата безводного, фильтруют и упаривают до удаления слоя дихлорметана. ИК-спектр полученного остатка, снятый в виде тонкой пленки, в области от 4000  до 400  по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца вальпроевой кислоты, снятому в аналогичных условиях.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика вальпроата натрия на хроматограмме стандартного раствора ("Количественное определение. Таблетки с пролонгированным высвобождением").

3. Качественная реакция. Навеску порошка растёртых таблеток, содержащую 0,25 г вальпроата натрия, встряхивают с 5 мл воды и центрифугируют. К надосадочной жидкости прибавляют 1 мл 5% раствора кобальта (II) нитрата и нагревают на водяной бане; должен образоваться фиолетовый осадок.

Растворение. 1. Таблетки. Определение проводят в соответствии с ОФС "Растворение для твердых дозированных лекарственных форм" методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Условия испытания

 

Аппарат:	"Лопастная мешалка";
Среда растворения:	0,05 М фосфатный буферный раствор рН 6,8;
Объем среды растворения:	900 мл;
Температура:	;
Скорость вращения мешалки:	50 об/мин;
Время растворения:	45 мин.

 

0,05 М буферный раствор рН 6,8. 250 мл 0,2 М раствора калия дигидрофосфата и 118 мл 0,2 М раствора натрия гидроксида помещают в мерную колбу вместимостью 1 л и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Фосфатный буферный раствор рН 3,0 (1) - ацетонитрил 45:55.

Испытуемый раствор. В каждый сосуд для растворения с предварительно нагретой средой растворения помещают одну таблетку. Через 45 мин отбирают пробу раствора и фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата. При необходимости полученный фильтрат разводят средой растворения до концентрации вальпроата натрия около 0,02 мг/мл.

Стандартный раствор. Около 20 мг (точная навеска) стандартного образца вальпроата натрия помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в среде растворения и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора средой растворения до метки.

Хроматографические условия

 

Колонка	30х0,46 см, силикагель октадецилсилильный для хроматографии (С18), 5 мкм;
Температура колонки	25°С;
Скорость потока	2,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 220 нм;
Объем пробы	50 мкл;
Время хроматографирования	двукратное от времени удерживания вальпроевой кислоты.

 

Хроматографируют стандартный и испытуемый растворы.

Количество вальпроата натрия, перешедшее в раствор, в процентах (X) вычисляют по формуле:

 

 

где  - площадь пика вальпроевой кислоты на хроматограмме испытуемого раствора;

 - площадь пика вальпроевой кислоты на хроматограмме стандартного раствора;

 - навеска стандартного образца вальпроата натрия, мг;

Р - содержание вальпроата натрия в стандартном образце вальпроата натрия, %;

L - заявленное количество вальпроата натрия в одной таблетке, мг;

F - фактор разведения испытуемого раствора.

Через 45 мин в раствор должно перейти не менее 75% (Q) вальпроата натрия .

2. Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой. Определение проводят в соответствии с ОФС "Растворение для твердых дозированных лекарственных форм".

3. Таблетки с пролонгированным высвобождением. Определение проводят в соответствии с ОФС "Растворение для твердых дозированных лекарственных форм".

Родственные примеси. Определение проводят методом ГХ (ОФС "Газовая хроматография").

Испытуемый раствор. Точную навеску порошка растёртых таблеток, содержащую около 0,5 г вальпроата натрия, помещают в делительную воронку вместимостью 250 мл и диспергируют в 10 мл воды. Прибавляют 5 мл 16% разведённой серной кислоты и экстрагируют гептаном три раза по 20 мл. К объединённым экстрактам прибавляют 1 г безводного сульфата натрия, встряхивают в течение 10 мин и фильтруют. Полученный фильтрат упаривают в вакууме при  до прекращения отгона. К остатку прибавляют 50 мл гептана, раствор количественно переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объём раствора гептаном до метки.

Раствор сравнения. 1,0 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объём раствора гептаном до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 12 мг стандартного образца вальпроевой кислоты и 12 мг стандартного образца 2-изопропилвалериановой кислоты, растворяют в гептане и доводят объём тем же растворителем до метки.

Хроматографические условия

 

Колонка	кварцевая капиллярная 30 м х 0,53 мм, покрытая слоем макрогола 20000 2-нитротерефталата с толщиной плёнки 0,5 мкм;
Детектор	пламенно-ионизационный;
Газ носитель	гелий для хроматографии;
Линейная скорость	8 мл/мин;
Объем пробы	1 мкл;

 

Температурная программа

 

	Время, мин	Температура, °С
Колонка	0-5	80
	5-15	80-150
	15-28,3	150-190
	28,3-30	190
Инжектор		220
Детектор		220

 

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, испытуемый раствор и раствор сравнения.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение между пиками вальпроевой кислоты и 2-изопропилвалериановой кислоты должно быть не менее 3.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика любой примеси не должна превышать 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения.

- суммарная площадь всех пиков примесей не должна превышать 0,4 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,4%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,05 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Однородность дозирования. Определение проводят в соответствии с ОФС "Однородность дозирования" (способ 1 или способ 2). При использовании способа 1 определение проводят в условиях испытания "Количественное определение".

1. Таблетки

Испытуемый раствор. Одну таблетку помещают в коническую колбу вместимостью 200 мл, прибавляют 20 мл спирта 95%, встряхивают до полного распада таблетки и фильтруют через предварительно промытый горячей водой плотный бумажный фильтр. Промывают колбу и фильтр 3 раза порциями спирта 95% по 10 мл каждая и титруют 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты до желто-зеленого окрашивания (индикатор - 0,5 мл 0,1% раствора бромфенолового синего).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты соответствует 16,62 мг вальпроата натрия .

2. Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой

Испытуемый раствор. Одну таблетку помещают в делительную воронку, прибавляют 10 мл раствора внутреннего стандарта, встряхивают до полного распада таблетки, прибавляют 5 мл 16% разведённой серной кислоты и экстрагируют гептаном три раза по 20 мл. К объединённым экстрактам прибавляют 1 г безводного сульфата натрия, встряхивают в течение 10 мин и фильтруют. Полученный фильтрат упаривают в вакууме при  до прекращения отгона. К остатку прибавляют 50 мл гептана, раствор количественно переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объём раствора гептаном до метки. 5,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объём раствора гептаном до метки.

Содержание вальпроата натрия  в одной таблетке в процентах (X) от заявленного количества вычисляют по формуле:

 

 

где  - отношение площади пика вальпроевой кислоты к площади пика внутреннего стандарта на хроматограмме испытуемого раствора;

 - отношение площади пика вальпроевой кислоты к площади пика внутреннего стандарта на хроматограмме стандартного раствора;

 - навеска стандартного образца вальпроата натрия, мг;

Р - содержание вальпроата натрия в стандартном образце вальпроата натрия, %;

L - заявленное количество вальпроата натрия в одной таблетке, мг.

3. Таблетки с пролонгированным высвобождением

Испытуемый раствор. Одну таблетку помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 20 мл ацетонитрила и перемешивают в течение 5 мин. К полученному раствору прибавляют 70 мл фосфатного буферного раствора рН 6,8, перемешивают на магнитной мешалке до полного распада таблетки и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. 5,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, доводят объем раствора фосфатным буферным раствором рН 6,8 до метки и фильтруют через гидрофильный мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм. При необходимости полученный раствор разводят до концентрации вальпроата натрия около 0,5 мг/мл.

Содержание вальпроата натрия  в одной таблетке в процентах (X) от заявленного количества вычисляют по формуле:

 

 

где  - площадь пика вальпроевой кислоты на хроматограмме испытуемого раствора;

 - площадь пика вальпроевой кислоты на хроматограмме стандартного раствора;

 - навеска стандартного образца вальпроата натрия, мг;

Р - содержание вальпроата натрия в стандартном образце вальпроата натрия, %;

L - заявленное количество вальпроата натрия в одной таблетке, мг;

F - фактор разведения испытуемого раствора.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. 1. Таблетки. Определение проводят методом титриметрии.

Точную навеску порошка растертых таблеток, содержащую около 0,12 г вальпроата натрия, помещают в коническую колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 10 мл спирта 95%, встряхивают в течение 5 мин и фильтруют через предварительно промытый горячей водой плотный бумажный фильтр. Промывают колбу и фильтр 3 раза порциями спирта 95% по 5 мл каждая и титруют 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты до желто-зеленого окрашивания (индикатор - 0,5 мл 0,1% раствора бромфенолового синего).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты соответствует 16,62 мг вальпроата натрия .

2. Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой. Определение проводят методом ГХ в условиях испытания "Родственные примеси".

Раствор внутреннего стандарта. Около 0,1 г (точная навеска) октановой кислоты помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, растворяют в 0,1 М растворе натрия гидроксида и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Испытуемый раствор. Точную навеску порошка растертых таблеток, содержащую около 0,1 г вальпроата натрия, помещают в делительную воронку, прибавляют 10 мл раствора внутреннего стандарта, встряхивают до полного распада таблетки, прибавляют 5 мл 16% разведённой серной кислоты и экстрагируют гептаном три раза по 20 мл. К объединённым экстрактам прибавляют 1 г безводного сульфата натрия, встряхивают в течение 10 мин и фильтруют. Полученный фильтрат упаривают в вакууме при  до прекращения отгона. К остатку прибавляют 50 мл гептана, раствор количественно переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объём раствора гептаном до метки. 5,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объём раствора гептаном до метки.

Контрольный раствор. Точную навеску порошка растертых таблеток, содержащую около 0,1 г вальпроата натрия, помещают в делительную воронку, прибавляют 10 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида, встряхивают, прибавляют 2 мл 2 М раствора серной кислоты и встряхивают с тремя порциями дихлорметана по 20 мл каждая. Промывают объединенные дихлорметановые экстракты с помощью 10 мл воды, встряхивают с 1 г натрия сульфата безводного, фильтруют и промывают фильтр с помощью 20 мл дихлорметана. 5,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора дихлорметаном до метки.

Стандартный раствор. Около 0,1 г (точная навеска) стандартного образца вальпроата натрия помещают в делительную воронку, прибавляют 10 мл раствора внутреннего стандарта, встряхивают, прибавляют 2 мл 2 М раствора серной кислоты и поочередно встряхивают с тремя порциями дихлорметана по 20 мл каждая. Промывают объединенные дихлорметановые экстракты с помощью 10 мл воды, встряхивают с 1 г натрия сульфата безводного, фильтруют и промывают фильтр с помощью 20 мл дихлорметана. 5,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора дихлорметаном до метки.

Хроматографируют стандартный раствор, контрольный раствор и испытуемый раствор.

Содержание вальпроата натрия  в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:

 

 

где  - отношение площади пика вальпроевой кислоты к площади пика внутреннего стандарта на хроматограмме испытуемого раствора;

 - отношение площади пика вальпроевой кислоты к площади пика внутреннего стандарта на хроматограмме стандартного раствора;

 - навеска порошка растертых таблеток, мг;

 - навеска стандартного образца вальпроата натрия, мг;

Р - содержание вальпроата натрия в стандартном образце вальпроата натрия, %;

G - средняя масса одной таблетки, мг;

L - заявленное количество вальпроата натрия в одной таблетке, мг.

3. Таблетки с пролонгированным высвобождением. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Фосфатный буферный раствор рН 2,3. 4,68 г натрия фосфата однозамещенного помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, растворяют в 900 мл воды, доводят значение рН раствора фосфорной кислотой концентрированной до , доводят объем раствора водой до метки и фильтруют через гидрофильный мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.

Подвижная фаза (ПФ). Фосфатный буферный раствор рН 2,3 - ацетонитрил 63:37.

Испытуемый раствор. Точную навеску порошка растертых таблеток, содержащую около 0,25 г вальпроата натрия, помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 20 мл ацетонитрила и перемешивают в течение 5 мин. К полученному раствору прибавляют 70 мл фосфатного буферного раствора рН 6,8, перемешивают на магнитной мешалке в течение 1 ч и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. 5,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, доводят объем раствора фосфатным буферным раствором рН 6,8 до метки и фильтруют через гидрофильный мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.

Стандартный раствор. Около 25 мг (точная навеска) стандартного образца вальпроата натрия помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 30 мл фосфатного буферного раствора рН 6,8, перемешивают до полного растворения, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и фильтруют через гидрофильный мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.

Хроматографические условия

 

Колонка	7,5х0,46 см, силикагель октадецилсилильный для хроматографии (С18), 3,5 мкм;
Температура колонки	40°С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 210 нм;
Объем пробы	50 мкл;
Время хроматографирования	двукратное от времени удерживания вальпроевой кислоты.

 

Хроматографируют стандартный раствор.

Пригодность хроматографической системы (с использованием стандартного раствора) определяют с помощью ОФС "Хроматография" со следующими уточнениями:

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику вальпроата натрия, должна быть не менее 3000 теоретических тарелок;

- фактор асимметрии пика вальпроевой кислоты должен быть не более 1,5;

- относительное стандартное отклонение площади пика вальпроевой кислоты должно быть не более 2%.

Хроматографируют испытуемый раствор.

Содержание вальпроата натрия  в процентах от заявленного количества (X) вычисляют по формуле:

 

 

где  - площадь пика вальпроевой кислоты на хроматограмме испытуемого раствора;

 - площадь пика вальпроевой кислоты на хроматограмме стандартного раствора;

 - навеска порошка растертых таблеток, мг;

 - навеска стандартного образца вальпроата натрия, мг;

Р - содержание вальпроата натрия в стандартном образце вальпроата натрия, %;

G - средняя масса одной таблетки, мг;

L - заявленное количество вальпроата натрия в одной таблетке, мг.

Хранение. В защищённом от света месте.