Циклофосфамид, таблетки Циклофосфамид, таблетки Cyclophosphamidi tabulettae

Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат циклофосфамид, таблетки (таблетки, покрытые оболочкой). Препарат должен соответствовать требованиям ОФС "Таблетки" и нижеприведенным требованиям.

Cодержит не менее 90,0% и не более 110,0% от заявленного количества циклофосфамида .

Описание. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС "Таблетки".

Подлинность.

1. ИК-спектрометрия. Навеску порошка растертых таблеток, содержащую 0,2 г циклофосфамида, взбалтывают с 2 мл хлороформа, фильтруют и выпаривают досуха. ИК-спектр полученного остатка, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400  по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца циклофосфамида.

2. Качественная реакция. Навеску порошка растёртых таблеток, содержащую 0,2 г циклофосфамида, взбалтывают с 10 мл спирта 95% и фильтруют. К фильтрату прибавляют 5 мл азотной кислоты до кислой реакции среды и затем 2% раствор серебра нитрата; должен образоваться белый творожистый осадок, легко растворимый в растворе аммиака.

3. Качественная реакция. К навеске порошка растертых таблеток, содержащей 0,1 г циклофосфамида, прибавляют 2 мл воды и 2 мл серной кислоты концентрированной и кипятят; должно появиться темно-бурое окрашивание. После охлаждения осторожно прибавляют 25 мл 20% раствора натрия гидроксида и снова нагревают. Образующиеся пары должны окрашивать влажную лакмусовую бумагу в синий цвет.

Растворение. Определение проводят в соответствии с ОФС "Растворение для твердых дозированных лекарственных форм" методом ВЭЖХ.

Условия испытания

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил - вода 30:70.

Испытуемый раствор. Каждую корзинку, в которую помещена одна таблетка, погружают в сосуд для растворения с предварительно нагретой средой растворения. Через 45 мин отбирают пробу раствора и фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата. При необходимости полученный фильтрат дополнительно разводят средой растворения до концентрации циклофосфамида около 0,055 мг/мл.

Стандартный раствор. Около 55 мг (точная навеска) стандартного образца циклофосфамида помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. 1,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Хроматографические условия

Хроматографируют стандартный и испытуемый растворы.

Пригодность хроматографической системы (с использованием стандартного раствора) определяют в соответствии с ОФС "Хроматография" со следующими уточнениями:

- фактор асимметрии пика циклофосфамида должен быть не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение площади пика циклофосфамида должно быть не более 2%.

Количество циклофосфамида, перешедшее в раствор, в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где  - площадь основного пика на хроматограмме испытуемого раствора;

 - площадь основного пика на хроматограмме стандартного раствора;

 - навеска стандартного образца циклофосфамида, мг;

P - содержание циклофосфамида ества в стандартном образце циклофосфамида, %;

L - заявленное содержание циклофосфамида в одной таблетке, мг;

F - фактор дополнительного разведения испытуемого раствора.

Через 45 мин в раствор должно перейти не менее 75% (Q) циклофосфамида .

Родственные примеси. Определение проводят методом ТСХ (ОФС "Тонкослойная хроматография").

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля G.

Подвижная фаза (ПФ). Метилэтилкетон-вода-ацетон-муравьиная кислота безводная 80:12:4:2.

Испытуемый раствор А. Навеску порошка растертых таблеток, содержащую 0,2 г циклофосфамида, взбалтывают с 50 мл хлороформа в течение 15 мин и фильтруют. Выпаривают фильтрат досуха и растворяют остаток в 10 мл спирта 96%.

Испытуемый раствор Б. 1 мл испытуемого раствора А помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора спиртом 96% до метки.

На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора А (100 мкг) и испытуемого раствора Б (1 мкг). Пластинку с нанесенными пробами высушивают в потоке теплого воздуха в течение 5-10 мин, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80-90% от линии старта, ее вынимают из камеры и нагревают при 100°С в течение 10 мин. Горячую пластинку помещают в камеру с ПФ, в которую помещена выпарительная чашка, содержащая равные объемы 5% раствора калия перманганата и хлористоводородной кислоты концентрированной. Закрывают камеру и выдерживают в течение 2 мин. Пластинку вынимают из камеры, помещают в поток холодного воздуха до удаления избытка хлора и до тех пор, пока область пластинки ниже линии старта дает очень слабое синее окрашивание с раствором крахмала с калия йодидом; необходимо избегать длительного воздействия холодного воздуха. Пластинку опрыскивают раствором крахмала с калия йодидом и выдерживают в течение 5 мин.

Хроматографическая система считается пригодной, если на хроматограмме испытуемого раствора Б четко видна зона адсорбции.

Любая дополнительная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора А по интенсивности окраски не должна превышать зону адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора Б (не более 1%).

Зона адсорбции на линии старта при оценке не учитывается.

Однородность дозирования. Определение проводят в соответствии с ОФС "Однородность дозирования", способ 1 в условиях испытания "Количественное определение" или способ 2.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил - вода 30 : 70.

Испытуемый раствор. Точную навеску порошка растёртых таблеток, соответствующую около 50 мг циклофосфамида, помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. 2,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Раствор стандартного образца циклофосфамида. Около 50 мг (точная навеска) стандартного образца циклофосфамида помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. 2,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Хроматографические условия

Хроматографируют испытуемый раствор и раствор стандартного образца циклофосфамида.

Пригодность хроматографической системы (с использованием стандартного раствора) определяют в соответствии с ОФС "Хроматография" со следующими уточнениями:

- фактор асимметрии пика циклофосфамида должен быть не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение площади пика циклофосфамида должно быть не более 2%.

Содержание циклофосфамида  в одной таблетке в процентах от заявленного количества (Х) вычисляют по формуле:

где  - площадь пика циклофосфамида на хроматограмме испытуемого раствора;

 - площадь пика циклофосфамида на хроматограмме раствора стандартного образца циклофосфамида;

 - навеска порошка таблеток, мг;

 - навеска стандартного образца циклофосфамида, мг;

P - содержание циклофосфамида в стандартном образце циклофосфамида, %.

G - средняя масса одной таблетки, мг;

L - заявленное количество циклофосфамида в одной таблетке, мг.

Хранение. В защищённом от света месте.