Гранисетрона гидрохлорид, концентрат для приготовления раствора для инфузий Гранисетрон, концентрат для приготовления раствора для инфузий

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

 

 

 

Гранисетрона гидрохлорид, концентрат       ФС.3.1.0128.22

для приготовления раствора для инфузий

Гранисетрон, концентрат для

приготовления раствора для инфузий

Granisetroni hydrochloridi concentratum

pro solutione infusionali                                    Вводится впервые

Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат гранисетрона гидрохлорид, концентрат для приготовления раствора для инфузий. Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения» и нижеприведённым требованиям.

Cодержит гранисетрона гидрохлорида в количестве эквивалентном не менее 95,0 % и не более 105,0 % от заявленного количества гранисетрона C₁₈H₂₄N₄O.

 

Описание. Прозрачная бесцветная жидкость

Подлинность

1. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика гранисетрона на хроматограмме раствора стандартного образца гранисетрона гидрохлорида (раздел «Количественное определение»).

2. Тонкослойная хроматография (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F₂₅₄.

Подвижная фаза (ПФ). Аммиак водный—вода—этанол—метиленхлорид 2:5:40:60.

Испытуемый раствор. При необходимости препарат разводят водой до концентрации гранисетрона около 1,0 мг/мл.

Раствор стандартного образца гранисетрона гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 11,2 мг стандартного образца гранисетрона гидрохлорида, растворяют в воде и доводят объём раствора водой до метки.

 На линию старта  пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора и раствора стандартного образца гранисетрона гидрохлорида. Пластинку с нанесёнными пробами высушивают на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80-90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, высушивают до удаления следов растворителей и просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм.

Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, интенсивности поглощения и величине должна соответствовать зоне адсорбции гранисетрона на хроматограмме раствора стандартного образца гранисетрона гидрохлорида.

Прозрачность. Препарат должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»).

Цветность. Препарат должен бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей»).

pH. От 5,0 до 7,0 (ОФС «Ионометрия», метод 3).

Механические включения

Видимые. В соответствии с ОФС «Видимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения и глазных лекарственных формах».

Невидимые. В соответствии с ОФС «Невидимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения».

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы защищают от воздействия света. 

Подвижная фаза (ПФ). Растворяют 1,6 мл фосфорной кислоты концентрированной в 800 мл воды, прибавляют 200 мл ацетонитрила и перемешивают. К полученному раствору прибавляют 1 мл гексиламина, перемешивают и доводят рН свежеприготовленным триэтиламином (около 4 мл) до 7,50±0,05.

Испытуемый раствор. При необходимости препарат разводят ПФ до ожидаемой концентрации гранисетрона около 1,0 мг/мл.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора  ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора  ПФ до метки.

Раствор стандартного образца примеси А. Растворяют содержимое флакона стандартного образца примеси А в 1,0 мл ПФ.

Раствор стандартного образца примеси В. Растворяют содержимое флакона стандартного образца примеси B в 1,0 мл ПФ.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В прозрачную пробирку помещают 2,0 мл испытуемого раствора, выдерживают в течение 4 ч при прямом солнечном свете или 16 ч при УФ-свете. Раствор содержит примесь С, полученную путем частичной деградации гранисетрона.

В процессе деградации должно образоваться не менее 0,3 % примеси С. Степень деградации гранисетрона контролируется по хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы по величине соответствующего пика.  Если в полученном растворе содержание примеси С менее 0,3 %, то раствор повторно выдерживают при солнечном свете или под УФ-лампой до достижения необходимого значения.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора сравнения и доводят объём раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь А: 2- метил-N-[(1R,3r,5S)]-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-2H-индазол-3-карбоксамид, CAS 127472-42-8.

Примесь В: N-[(1R,3r,5S)]-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-1H-индазол-3-карбоксамид, CAS 107007-95-4.

Примесь С: N-[(1R,3r,5S)]-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-1-метил-1H-индазол-3-карбоксамид, CAS 160177-67-3.

Примесь D: 1-метил-1H-индазол-3-карбоновая кислота, CAS 50890-83-0.

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, деактивированный по отношению к основаниям, эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	40 °С;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 305 нм;
Объём пробы	10 мкл;
Время хроматографирования	2-кратное от времени удерживания пика гранисетрона.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси В, раствор стандартного образца примеси А, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси А используют хроматограмму раствора стандартного образа примеси А. Для идентификации пика примеси В используют хроматограмму раствора стандартного образа примеси В. Для идентификации пика примеси С используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Относительное время удерживания соединений. Гранисетрон – 1 (около 7 мин); примесь D – около 0,4; примесь В – около 0,5; примесь А – около 0,7; примесь С – около 0,8.

Пригодность хроматографической системы

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками  примеси С и гранисетрона должно быть не менее 3,5.

На хроматограмме раствора сравнения:

– фактор асимметрии пика (A_S) гранисетрона должен быть не более 2,0;

– относительное стандартное отклонение площади пика гранисетрона должно быть не более 2,0 % (6 определений);

– эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику гранисетрона, должна составлять не менее 2000 теоретических тарелок.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика гранисетрона должно быть не менее 10.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

– площадь пика примеси В не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %);

– площадь пика примеси С не должна превышать 0,4 площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

– площадь пика примеси А не должна превышать двукратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %);

– площадь пика примеси D не должна превышать 0,2 площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

– площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,2 площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

– суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать 2,6 площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,3 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Извлекаемый объём. Не менее номинального (ОФС «Извлекаемый объем лекарственных форм для парентерального применения»).

Бактериальные эндотоксины. Не более 116 ЕЭ на 1 мг гранисетрона (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Стерильность. Препарат должен быть стерильным (ОФС «Стерильность»).

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания  «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Раствор стандартного образца гранисетрона гидрохлорида. Около 11,2 мг (точная навеска) стандартного образца гранисетрона гидрохлорида помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца гранисетрона гидрохлорида фактор асимметрии пика (A_S) гранисетрона должен быть не более 2,0.

Хроматографируют раствор стандартного образца гранисетрона гидрохлорида и испытуемый раствор.

Содержание гранисетрона C₁₈H₂₄N₄O в препарате в процентах от заявленного количества () вычисляют по формуле:

где	S1	-	площадь пика гранисетрона на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	-	площадь пика гранисетрона на хроматограмме раствора стандартного образца гранисетрона  гидрохлорида;
	V1	–	объём препарата, взятый для приготовления испытуемого раствора, мл;
	а0	-	навеска стандартного образца гранисетрона  гидрохлорида, мг;
	F	-	фактор дополнительного разведения испытуемого раствора;
	P	–	содержание гранисетрона  гидрохлорида в стандартном образце гранисетрона  гидрохлорида, %;
	L	–	заявленное количество гранисетрона в препарате, мг/мл;
	312,41	–	молекулярная масса гранисетрона;
	348,87	–	молекулярная масса гранисетрона гидрохлорида.

Хранение. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС «Хранение лекарственных средств».