Дезогестрел, таблетки

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

 

 

 

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

 

Дезогестрел, таблетки		ФС.3.1.0129.22
Дезогестрел, таблетки
Desogestreli tabulettae		Вводится впервые

 

Настоящая фармакопейная статья распространяется на лекарственный препарат дезогестрел, таблетки (таблетки, покрытые плёночной оболочкой). Препарат должен соответствовать требованиям ОФС «Таблетки» и нижеприведённым требованиям.

Содержит не менее 90,0 % и не более 105,0 % от заявленного количества дезогестрела C₂₂H₃₀O.

 

Описание. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС «Таблетки».

Подлинность

1. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика дезогестрела на хроматограмме раствора стандартного образца дезогестрела (раздел «Количественное определение»).

2. Спектрофотометрия. Спектр поглощения основного пика на хроматограмме испытуемого раствора, полученный с помощью диодно-матричного детектора, должен соответствовать спектру поглощения пика дезогестрела на хроматограмме раствора стандартного образца дезогестрела (раздел «Количественное определение»).

Растворение. Определение проводят в соответствии с ОФС «Растворение для твёрдых дозированных лекарственных форм». Количество дезогестрела, перешедшее в среду растворения, определяют методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Условия испытания

Аппарат:	«Лопастная мешалка»;
Объём среды растворения:	500 мл;
Скорость вращения:	50 об/мин;
Время растворения:	30 мин.

Среда растворения. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 3 г натрия лаурилсульфата, прибавляют 800 мл воды, перемешивают до полного растворения и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Вода—ацетонитрил 50:950.

Испытуемый раствор. В каждый сосуд для растворения с предварительно нагретой средой растворения помещают одну таблетку. Через 30 мин отбирают пробу раствора и фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата. При необходимости полученный раствор дополнительно разводят средой растворения до ожидаемой концентрации дезогестрела около 0,15 мкг/мл.

Раствор стандартного образца дезогестрела. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 15 мг (точная навеска) стандартного образца дезогестрела, прибавляют 30 мл метанола, обрабатывают ультразвуком до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл раствора полученного раствора и доводят объём раствора средой растворения до метки.

Хроматографические условия

Колонка	150 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	1,5  мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 205 нм;
Объём пробы	200 мкл;
Время хроматографирования	2,5-кратное от времени удерживания пика дезогестрела.

Хроматографируют раствор стандартного образца дезогестрела и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца дезогестрела:

- фактор асимметрии пика (A_S) дезогестрела должен быть не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение площади пика дезогестрела должно быть не более 6,0 % (6 введений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику дезогестрела, должна составлять не менее 6000 теоретических тарелок.

Количество дезогестрела C₂₂H₃₀O, перешедшее в раствор, в процентах от заявленного количества (Х) вычисляют по формуле:

где	S1	–	площадь пика дезогестрела на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	–	площадь пика дезогестрела на хроматограмме раствора стандартного образца дезогестрела;
	a0	–	навеска стандартного образца дезогестрела, мг;
	F	–	фактор дополнительного разведения испытуемого раствора;
	P	–	содержание дезогестрела в стандартном образце дезогестрела, %;
	L	–	заявленное количество дезогестрела в одной таблетке, мг.

Через 30 мин в раствор должно перейти не менее 80 % (Q) от заявленного количества дезогестрела C₂₂H₃₀O.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза А (ПФА). Вода.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Растворитель. Вода—ацетонитрил 30:70.

Испытуемый раствор. Точную навеску порошка растёртых таблеток, соответствующую около 3 мг дезогестрела, помещают в центрифужную пробирку, прибавляют 4,0 мл растворителя, встряхивают, обрабатывают ультразвуком в течение 30 мин, охлаждают до комнатной температуры и центрифугируют.

Раствор стандартного образца дезогестрела. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 10 мг (точная навеска) стандартного образца дезогестрела, прибавляют 5 мл ацетонитрила, обрабатывают ультразвуком до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 3,0 мл раствора стандартного образца дезогестрела и доводят объём раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь A: 13-этил-11-метилиден-18,19-динор-5α,17α-прегн-3-ен-20-ин-17-ол, CAS 201360-82-9.

Примесь C: 13-этил-11-метилиденегон-4-ен-17-он, CAS 54024-21-4.

Примесь D: 13-этил-17-гидрокси-11-метилиден-18,19-динор-17α-прегн-4-ен-20-ин-3-он, CAS 54048-10-1.

Примесь E: 13-этил-11-метилиден-18,19-динор-17α-прегн-4-ен-20-ин-3β,17-диол, CAS 70805-85-5.

Примеси A и C являются технологическими примесями фармацевтической субстанции дезогестрел и не относятся к продуктам её деструкции. Они приводятся для информации и не включаются в расчёт содержания примесей.

Хроматографические условия

Колонка		250 × 4,6 мм, силикагель диизобутилоктадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки		50 °C;
Температура образца		20 ºC;
Скорость потока		1,0 мл/мин;
Детектор		спектрофотометрический, 205 нм;
Объём пробы		100 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–15	37 → 27	63 → 73
15–40	27	73
40–45	27 → 10	73 → 90
45–50	10 → 0	90 → 100
50–65	0	100
65–67	0 → 10	100 → 90
67–70	10 → 37	90 → 63
70–75	37	63

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор стандартного образца дезогестрела и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Дезогестрел – 1; примесь E – около 0,17; примесь D – около 0,21; примесь A – около 0,96; примесь C – около 1,05.

*Пригодность хроматографической системы

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика дезогестрела должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора стандартного образца дезогестрела:

- фактор асимметрии пика (A_S) дезогестрела должен быть не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение площади пика дезогестрела должно быть не более 5,0 % (6 введений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику дезогестрела, должна составлять не менее 2000 теоретических тарелок.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания примесей площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь D – 1,49; примесь E – 0,88.

Содержание каждой из примесей в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	S1	-	площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	-	площадь пика дезогестрела на хроматограмме раствора стандартного образца дезогестрела;
	a1	-	навеска порошка растёртых таблеток, мг;
	a0	-	навеска стандартного образца дезогестрела, мг;
	P	-	содержание дезогестрела в стандартном образце дезогестрела, %;
	G	-	средняя масса одной таблетки, мг;
	L	-	заявленное количество дезогестрела в одной таблетке, мг.

Допустимое содержание примесей:

- примесь E – не более 1,0 %;

- примесь D – не более 2,0 %;

- любая другая примесь – не более 1,0 %;

- сумма примесей – не более 3,0 %.

Не учитывают примеси, содержание каждой из которых менее 0,08 %.

Однородность дозирования. В соответствии с ОФС «Однородность дозирования». При использовании способа 1 определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Количественное определение» со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают одну таблетку, прибавляют 1 мл воды, перемешивают в течение 5 мин, прибавляют 6 мл растворителя и обрабатывают ультразвуком в течение 45 мин, охлаждают до комнатной температуры, доводят объём раствора растворителем до метки, перемешивают и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм. При необходимости полученный раствор разводят растворителем до концентрации дезогестрела около 7,5 мкг/мл.

Хроматографируют раствор стандартного образца дезогестрела и испытуемый раствор.

Содержание дезогестрела C₂₂H₃₀O в одной таблетке в процентах от заявленного количества (Х) вычисляют по формуле:

где	S1	–	площадь пика дезогестрела на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	–	площадь пика дезогестрела на хроматограмме раствора стандартного образца дезогестрела;
	a0	–	навеска стандартного образца дезогестрела, мг;
	F	–	фактор дополнительного разведения испытуемого раствора;
	P	–	содержание дезогестрела в стандартном образце дезогестрела %;
	L	–	заявленное количество дезогестрела в одной таблетке, мг.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Растворитель. Ацетонитрил—вода 50:50.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают точную навеску порошка растёртых таблеток, соответствующую около 0,75 мг дезогестрела, прибавляют 10 мл воды, обрабатывают ультразвуком в течение 15 мин, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 60 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком в течение 30 мин, охлаждают до комнатной температуры, доводят объём раствора растворителем до метки, перемешивают и центрифугируют.

Раствор стандартного образца дезогестрела. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают около 15 мг (точная навеска) стандартного образца дезогестрела, прибавляют 5 мл ацетонитрила, обрабатывают ультразвуком до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 25 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Хроматографические условия

Объём пробы

25 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–2	30	70
2–5	30 → 20	70 → 80
5–18	20 → 10	80 → 90
18–20	10 → 30	90 → 70
20–22	30	70

Хроматографируют раствор стандартного образца дезогестрела и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца дезогестрела:

- фактор асимметрии пика (A_S) дезогестрела должен быть не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение площади пика дезогестрела должно быть не более 2,0  % (6 введений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику дезогестрела, должна составлять не менее 2000 теоретических тарелок.

Содержание дезогестрела C₂₂H₃₀O в препарате в процентах от заявленного количества (Х) вычисляют по формуле:

где	S1	-	площадь пика дезогестрела на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	-	площадь пика дезогестрела на хроматограмме раствора стандартного образца дезогестрела;
	a1	-	навеска порошка растёртых таблеток, мг;
	a0	-	навеска стандартного образца дезогестрела, мг;
	P	-	содержание дезогестрела в стандартном образце дезогестрела, %;
	G	-	средняя масса одной таблетки, мг;
	L	–	заявленное количество дезогестрела в одной таблетке.

Хранение. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС «Хранение лекарственных средств».

 

*Проверка разделительной способности хроматографической системы должна быть приведена в нормативной документации.