МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
|
Амоксициллин
тригидрат+Калия клавуланат, порошок для приготовления суспензии для приёма
внутрь
|
|
ФС.3.1.0111.22
|
|
Амоксициллин+Клавулановая
кислота,
порошок для приготовления
суспензии для приёма внутрь
|
|
|
|
Amoxicillinum
trihydricum+Kalii
clavulanas,
pulvis
pro suspensione perorali
|
|
Вводится впервые
|
Настоящая фармакопейная статья
распространяется на лекарственный препарат амоксициллин тригидрат+калия клавуланат,
порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь. Препарат должен
соответствовать требованиям ОФС «Порошки», ОФС «Суспензии» и нижеприведенным
требованиям.
Содержит амоксициллин тригидрат C16H19N3O5S·3H2O в
количестве, эквивалентном не менее 90,0 % и не более 110,0 % от
заявленного количества амоксициллина C16H19N3O5S.
Содержит калия клавуланат C8H8KNO5 в
количестве, эквивалентном не менее 90,0 % и не более 110,0 % от
заявленного количества клавулановой кислоты C8H9NO5.
Описание.
Содержание
раздела приводится в соответствии с требованиями ОФС «Порошки».
Подлинность ВЭЖХ. Время удерживания двух основных пиков на хроматограмме
испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пиков амоксициллина и клавулановой кислоты на хроматограмме стандартного раствора
(раздел «Количественное определение»).
рН.
От 3,8 до 6,6 (ОФС «Ионометрия», метод 3). Готовят
суспензию в условиях, указанных в инструкции по медицинскому применению
препарата.
Родственные
примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС
«Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Растворы, содержащие амоксициллин и
его примеси, используют свежеприготовленными или хранят при температуре 4 оС
не более 8 ч.
Буферный раствор.
В мерную колбу вместимостью 1 л помещают 250 мл калия дигидрофосфата раствора
0,2 М, доводят рН раствора натрия гидроксида
раствором 8,5 % до 5,00±0,05 и
доводят объём раствора водой до метки.
Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил—буферный
раствор 10:990.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил—буферный
раствор 200:800.
Испытуемый раствор. Точную
навеску порошка, соответствующую около 125 мг амоксициллина,
помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в ПФА, обрабатывая
ультразвуком в течение 15 мин, охлаждают до комнатной
температуры, доводят объём раствора тем же
растворителем до метки и фильтруют через мембранный фильтр с размером пор
0,45 мкм.
Раствор стандартного образца амоксициллина
(А). В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 30 мг (точная
навеска) стандартного образца амоксициллина тригидрата, растворяют в ПФА и
доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор стандартного образца амоксициллина (Б).
В
мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 2,0 мл раствора стандартного
образца амоксициллина А и доводят объём раствора ПФА до метки. В мерную колбу
вместимостью 20 мл помещают 5,0 мл полученного раствора, доводят объём
раствора ПФА до метки и фильтруют.
Раствор стандартного образца цефадроксила. В
мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 4,0 мг стандартного образца
цефадроксила ((6R,7R)-7-[(2R)-2-амино-2-(4-гидроксифенил)ацетамидо]-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая
кислота), растворяют в ПФА и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.
Раствор для проверки пригодности хроматографической
системы. В мерную колбы вместимостью 50 мл помещают 7,5 мг
стандартного образца лития клавуланата, прибавляют 2,5 мл раствора стандартного
образца цефадроксила, 2,5 мл раствора стандартного образца амоксициллина (А)
и доводят объём раствора ПФА до метки.
Раствор для проверки чувствительности
хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают
1,0 мл раствора стандартного образца амоксициллина (А) и доводят объём
раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл
полученного раствора и доводят объём раствора ПФА до метки.
Хроматографические
условия
|
Колонка
|
250 × 4,6 мм, силикагель
октадецилсилильный, эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
|
|
Температура колонки
|
30 °С;
|
|
Скорость потока
|
1,0 мл/мин;
|
|
Детектор
|
спектрофотометрический, 254 нм;
|
|
Объём пробы
|
50 мкл.
|
Режим
хроматографирования
|
Время, мин
|
ПФА, %
|
ПФБ, %
|
|
0-11
|
97
|
3
|
|
11-36
|
97→0
|
3→100
|
|
36-51
|
0
|
100
|
|
51-52
|
0→97
|
100→3
|
|
52-67
|
97
|
3
|
Хроматографируют раствор для проверки
чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки
разделительной способности хроматографической системы,
раствор стандартного образца амоксициллина (Б), раствор стандартного
образца цефадроксила и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности
хроматографической системы:
- разрешение
(RS) между пиками амоксициллина и
цефадроксила должно быть не менее 2,0;
- фактор
асимметрии пика (AS) амоксициллина должен быть не
более 2,5.
- относительное
стандартное отклонение площади пика амоксициллина должно быть не более 5,0 %
(6 определений);
На хроматограмме раствора для
проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика амоксициллина должно быть не менее 10.
Содержание любой примеси в
процентах (Х) вычисляют по формуле:
|
где
|
S
|
-
|
площадь пика
любой другой примеси амоксициллина на хроматограмме испытуемого раствора;
|
|
|
S0
|
-
|
площадь пика амоксициллина
на хроматограмме раствора стандартного образца амоксициллина
(Б);
|
|
|
a0
|
-
|
навеска стандартного образца амоксициллина
тригидрата, мг;
|
|
|
a1
|
-
|
навеска порошка растёртых таблеток, мг;
|
|
|
P
|
-
|
содержание амоксициллина в стандартном
образце амоксициллина тригидрата, %;
|
|
|
G
|
-
|
средняя масса содержимого одного флакона, мг;
|
|
|
L
|
–
|
заявленное количество амоксициллина в одном флаконе, мг.
|
Допустимое содержание
примесей:
- любая примесь
– не более 1,0 %;
- сумма примесей
– не более 4,0 %.
Не учитывают примеси,
содержание каждой из которых менее 0,04 %.
Извлекаемый
объем. Для препарата в многодозовой упаковке. В
соответствии с ОФС «Извлекаемый объем».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС
«Микробиологическая чистота».
Количественное определение. Определение
проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные
примеси» со следующими
изменениями.
Буферный
раствор. Растворяют 7,8 г натрия дигидрофосфата дигидрата
в 900 мл воды и доводят рН раствора фосфорной кислотой концентрированной или
натрия гидроксида раствором 10 М до 4,40±0,05. Полученный раствор переносят в мерную колбу вместимостью
1 л и доводят объём раствора водой до метки.
Испытуемый
раствор. Точную навеску порошка, соответствующую около 250 мг амоксициллина и от 17 до 62,5 мг клавулановой кислоты, помещают
в мерную колбу вместимостью 500 мл, прибавляют
400 мл воды, обрабатывают ультразвуком в течение 15 мин, охлаждают
до комнатной температуры, доводят объём раствора
тем же водой до метки, фильтруют.
Стандартный раствор. Растворяют в воде
точные навески стандартных образцов амоксициллина и лития клавуланата с
получением концентраций, эквивалентных ожидаемым концентрациям амоксициллина и
клавулановой кислоты в испытуемом растворе.
Хроматографические
условия.
|
Скорость
потока
|
2,0
мл/мин;
|
|
Детектор
|
спектрофотометрический,
220 нм;
|
|
Объем
пробы
|
20
мкл.
|
Хроматографируют
стандартный раствор и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической
системы. На хроматограмме стандартного раствора:
- разрешение (RS) между пиками амоксициллина и клавулановой кислоты должно быть не
менее 3,5;
- фактор асимметрии пика (AS) амоксициллина должен быть не
более 1,5;
- фактор асимметрии пика (AS) клавулановой кислоты должен
быть не более 1,5;
- относительное стандартное
отклонение площади пика амоксициллина должно быть не
более 2,0 % (6 определений);
- относительное стандартное
отклонение площади пика клавулановой кислоты должно
быть не более 2,0 % (6 определений);
- эффективность
хроматографической колонки (N), рассчитанная по пикам амоксициллина и
клавулановой кислоты должна составлять не менее 550 теоретических тарелок.
Содержание амоксициллина C16H19N3O5S
в препарате в процентах от заявленного
количества (Х) вычисляют по формуле:
|
где
|
S1
|
–
|
площадь пика амоксициллина на
хроматограмме испытуемого раствора;
|
|
|
S0
|
–
|
площадь пика амоксициллина на хроматограмме стандартного
раствора;
|
|
|
а1
|
–
|
навеска препарата, мг;
|
|
|
С0
|
–
|
концентрация стандартного образца амоксициллина тригидрата в
стандартном растворе, мг/мл;
|
|
|
P
|
–
|
содержание амоксициллина в стандартном образце амоксициллина
тригидрата, %;
|
|
|
G
|
-
|
средняя масса содержимого одного флакона, мг;
|
|
|
L
|
–
|
заявленное количество амоксициллина в одном флаконе, мг.
|
Содержание клавулановой
кислоты C8H9NO5 в
препарате в процентах от заявленного количества
(Y) вычисляют по формуле:
|
где
|
S1
|
–
|
площадь пика клавулановой кислоты на
хроматограмме испытуемого раствора;
|
|
|
S0
|
–
|
площадь пика клавулановой кислоты на хроматограмме стандартного
раствора;
|
|
|
а1
|
–
|
навеска препарата, мг;
|
|
|
С0
|
–
|
концентрация
стандартного образца лития клавуланата в стандартном растворе, мг/мл;
|
|
|
P
|
–
|
содержание лития клавуланата в стандартном образце лития
клавуланата, %;
|
|
|
G
|
-
|
средняя масса содержимого одного флакона, мг;
|
|
|
L
|
–
|
заявленное количество клавулановой кислоты в одном флаконе, мг;
|
|
|
199,16
|
–
|
молекулярная масса клавулановой кислоты;
|
|
|
205,09
|
–
|
молекулярная масса лития клавуланата.
|
Хранение. Содержание раздела приводится в соответствии с ОФС «Хранение
лекарственных средств».