Нифедипин Нифедипин Nifedipinum

Диметил[2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат]

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% нифедипина  в пересчете на сухое вещество.

При проведении испытаний растворы защищают от действия света и используют сразу же после приготовления.

Описание. Жёлтый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в ацетоне, умеренно растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде.

Подлинность.

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400  по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца нифедипина.

2. Тонкослойная хроматография

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля .

Подвижная фаза (ПФ). Этилацетат - циклогексан 40:60.

Испытуемый раствор. 10 мг субстанции растворяют в 10 мл метанола.

Раствор стандартного образца. 10 мг стандартного образца нифедипина растворяют в 10 мл метанола.

На линию старта пластинки наносят по 5 мкл (5 мкг) испытуемого раствора и раствора стандартного образца. Пластинку с нанесенными пробами высушивают на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80-90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и просматривают в УФ-свете при 254 нм.

Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, интенсивности поглощения и величине должна соответствовать зоне адсорбции на хроматограмме раствора стандартного образца нифедипина.

3. Качественная реакция

1% раствор натрия нитрита. 10 мл 10% раствора натрия нитрита доводят водой до 100 мл.

Раствор нафтилэтилендиамина дигидрохлорида. 0,5 г нафтилэтилендиамина дигидрохлорида растворяют в 100 мл воды.

Раствор аммония сульфамата. 5 г аммония сульфамата растворяют в 100 мл воды.

25 мг субстанции помещают в пробирку, прибавляют 10 мл смеси хлористоводородная кислота концентрированная - вода - спирт 96% 1,5:3,5:5 и нагревают до растворения. Прибавляют 0,5 г цинка гранулированного и выдерживают в течение 5 мин. Полученный раствор фильтруют, прибавляют к фильтрату 5 мл 1% раствора натрия нитрита и выдерживают в течение 2 мин. Прибавляют 2 мл раствора аммония сульфамата, энергично встряхивают и прибавляют 2 мл раствора нафтилэтилендиамина дигидрохлорида. Должно появиться красное окрашивание, не исчезающее в течение 5 мин.

Температура плавления. От 171 до 175°С (ОФС "Температура плавления").

Примеси основного характера. Не более 0,14%. Определение проводят методом титриметрии.

Около 4,0 г (точная навеска) субстанции растворяют на ультразвуковой бане в 160 мл уксусной кислоты ледяной. Полученный раствор титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до изменения окраски раствора от коричневато-жёлтой до зелёной (индикатор - 0,25 мл 0,2% раствора нафтолбензеина).

Параллельно проводят контрольный опыт.

На титрование должно пойти не более 0,48 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил - метанол - вода 9:36:55.

Испытуемый раствор. Около 0,1 г (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, растворяют в 10 мл метанола и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца примеси А. Около 0,1 г (точная навеска) примеси А нифедипина помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси В. Около 0,1 г (точная навеска) примеси В нифедипина помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. 0,5 мл раствора стандартного образца примеси А, 0,5 мл раствора стандартного образца примеси В и 0,5 мл испытуемого раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводят объем раствора ПФ до метки.

5,0 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл и доводят объем раствора ПФ до метки.

Примечание.

Примесь А: диметил[2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)пиридин-3,5-дикарбоксилат], CAS 67035-22-7;

примесь В: диметил[2,6-диметил-4-(2-нитрозофенил) пиридин-3,5-дикарбоксилат], CAS 50428-14-3.

Хроматографические условия

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы и испытуемый раствор. Порядок элюирования пиков: примесь А, примесь В, нифедипин.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

- разрешение (R) между пиками примеси А и примеси В должно быть не менее 1,5, между пиками примеси В и нифедипина - не менее 1,5.

Относительные времена удерживания соединений. Нифедипин - 1 (около 15 мин), примесь А - около 0,65; примеси В - около 0,80.

На хроматограмме испытуемого раствора:

- площади пиков примесей А и В не должны превышать площади соответствующих пиков на хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы (не более 0,1%);

- ни один из пиков, кроме основного пика и пиков примеси А и примеси В, не должен иметь площадь, превышающую площадь пика нифедипина на хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы (не более 0,1%).

- суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать 0,3%.

Не учитывают пика с площадью менее 0,1 площади пика нифедипина на хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы (0,01%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС "Потеря в массе при высушивании", способ 1). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Сульфаты. Не более 0,05% (ОФС "Сульфаты"). 0,5 г субстанции взбалтывают в течение 10 мин с 25 мл воды и фильтруют. Для определения используют 10 мл фильтрата.

Хлориды. Не более 0,02% (ОФС "Хлориды"). 0,25 г субстанции взбалтывают в течение 10 мин с 25 мл воды и фильтруют. Для определения используют 10 мл фильтрата.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС "Тяжёлые металлы" в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии.

Около 0,13 г (точная навеска) субстанции растворяют в смеси 25 мл 2-метил-2-пропанола и 25 мл хлорной кислоты разведенной и титруют 0,1 М раствором церия(IV) сульфата до исчезновения розовой окраски раствора (индикатор - 2 капли раствора ферроина).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора церия(IV) сульфата соответствует 17,32 мг нифедипина .

Хранение. В плотно закрытой упаковке, в защищённом от света месте.