Мельдоний Мельдоний Meldonium

Мельдоний	ФС.2.1.0128.18
Мельдоний
Meldonium	Взамен ГФ XII, ч. 1, ФС 42-0255-07

 

3-(2,2,2-Триметилгидразин-2-ий-1-ил)пропаноат дигидрат

 

 

М.м. 182,22

 

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% мельдония  в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Бесцветные или белые кристаллы, белый или почти белый кристаллический порошок со слабым запахом; очень гигроскопичен.

Растворимость. Очень легко растворим в воде, метаноле, легко растворим в спирте 96%, практически нерастворим в хлороформе.

Подлинность

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400  по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца мельдония дигидрата или рисунку (Приложение).

2. Качественная реакция. 50 мг субстанции растворяют в 3 мл воды, прибавляют 1 мл реактива Драгендорфа и перемешивают; должен образоваться оранжевый осадок.

Температура плавления. От 85 до 90°С (ОФС "Температура плавления", метод 1).

Прозрачность раствора. Раствор 2 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС "Прозрачность и степень мутности жидкостей").

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании "Прозрачность раствора", должен быть бесцветным (ОФС "Степень окраски жидкостей", метод 2).

pH. От 7,5 до 8,3 для субстанции, предназначенной для приготовления лекарственных препаратов для парентерального применения; от 7,5 до 9,0 для субстанции, предназначенной для приготовления препаратов для перорального применения (10% раствор, ОФС "Ионометрия", метод 3).

Родственные соединения. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС "Высокоэффективная жидкостная хроматография").

Подвижная фаза А (ПФА). Вода для хроматографии - гептафтормасляная кислота 999:1.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол - гептафтормасляная кислота 999:1.

Испытуемый раствор. Около 20 мг (точная навеска) субстанции растворяют в ПФА и доводят объем раствора ПФА до 20,0 мл.

Раствор сравнения А. Около 10 мг (точная навеска) стандартного образца каждой из примесей А, В, С, D, Е и F растворяют в ПФА и доводят объем раствора ПФА до 100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят ПФА до 100,0 мл.

Примечание.

Примесь А: триметиламмония бромид, CAS 2840-24-6;

примесь В: 1,1,1-триметилгидразин-1-ия бромид, CAS 34810-18-9;

примесь С: 1,1,1-триметил-2-(3-метокси-3-оксопропил)гидразин-1-ия бромид, CAS 106966-25-0;

примесь D: 1,1,1-триметил-2-(3-оксо-3-этоксипропил)гидразин-1-ия бромид, CAS 76144-84-8;

примесь Е: 1,1,1-триметил-2-[3-оксо-3-(пропан-2-илокси)пропил]гидразин-1-ия бромид, CAS 1093122-25-8;

примесь F: 1,1-диметил-4,5-дигидро-1H-пиразол-1-ий-3-олат, PubChem CID: 12276904.

 

Раствор сравнения Б. 1,0 мл испытуемого раствора доводят ПФА до 50,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят ПФА до 20,0 мл.

Хроматографические условия

 

Колонка	3,0х150 мм, силикагель октадецилсилильный эндкепированный для хроматографии (С18), 3,5 мкм;
Температура колонки	25°С;
Скорость потока	0,2 мл/мин;
Детектор	квадрупольный тандемный масс-спектрометрический (МС/МС);
Объём пробы	20 мкл.

 

Режим хроматографирования

 

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0-7
7-12
12-18
18-19
19-25	90	10

 

Условия МС/МС

 

Тип ионизации	электроспрей (ESI);
Режим электрораспыления	положительный (ESI+);
Рабочий режим	мониторинг реакций заданных ионов (MRM);
Режим сканирования	50-300 m/z
Температура источников ионов	110°С;
Температура испарения	220°С;
Напряжение: на конусе	15 В;
на капилляре	3,00 кВ;
Газ столкновения (CID)	аргон;
Давление газа столкновений (CID)	мбар.

 

Переходы сканирования масс и энергии столкновений

 

Компонент	Относительное время удерживания	Переходы сканирования масс, Да	Энергия столкновений, эВ
примесь F	около 0,7		19
примесь В	около 0,8		15
примесь А	около 0,9		18
Мельдоний	1		18
примесь С	около 1,5		23
примесь D	около 1,8		23
примесь Е	около 2,0		22

 

Хроматографируют испытуемый раствор и раствор сравнения.

Пригодность хроматографической системы с использованием раствора сравнения А определяется в соответствии с ОФС "Хроматография" со следующими уточнениями:

- отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси А должно быть не менее 10, для пика примесей В и F - не менее 50, для пика примеси С - не менее 200, для пика примеси D и Е - не менее 1000;

- относительное стандартное отклонение площадей пиков А, В, С, D и Е должно быть не более 10,0% (6 определений).

Содержание каждой идентифицируемой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

 

 

где  - площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;

 - площадь пика каждой соответствующей примеси на хроматограмме раствора сравнения А;

 - навеска субстанции, мг;

 - навеска стандартного образца соответствующей примеси, мг.

Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

 

 

где  - площадь пика каждой из неидентифицированных примесей на хроматограмме испытуемого раствора;

 - площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б.

Допустимое содержание примесей:

- примеси А, В, С, D, Е, F - не более 0,15% каждой;

- любая другая единичная примесь - не более 0,1%;

- сумма примесей - не более 0,5%.

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,05%).

Вода. Не менее 19,7% и не более 21,0% (ОФС "Определение воды", метод 1). Для определения используют около 0,1 г (точная навеска) субстанции.

Хлориды. Не более 0,01% (ОФС "Хлориды"). 0,5 г субстанции растворяют в 25 мл воды. Для определения используют 10 мл полученного раствора.

Сульфаты. Не более 0,05% (ОФС "Сульфаты", метод 1). Для определения используют 10 мл раствора, полученного в испытании "Хлориды".

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС "Сульфатная зола"). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС "Тяжёлые металлы", метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС "Остаточные органические растворители".

*Бактериальные эндотоксины. Не более 0,35 ЕЭ на 1 мг субстанции ("ОФС Бактериальные эндотоксины"). Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции 100 мг/мл, а затем разводят его в 100 раз водой для ЛАЛ-теста.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии.

Около 0,1 г (точная навеска) субстанции растворяют в 40 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС "Потенциометрическое титрование") или с индикатором - 0,1 мл 0,5% раствора кристаллического фиолетового - до перехода окраски в голубовато-зелёную.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М хлорной кислоты соответствует 14,62 мг мельдония .

Хранение. В плотно закрытой упаковке в защищённом от света месте при температуре не выше 25°С.

 

______________________________

* Контроль по показателю качества "Бактериальные эндотоксины" проводят в субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

______________________________