Дулоксетина гидрохлорид

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

 

 

 

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

 

Дулоксетина гидрохлорид		ФС.2.1.0230.22
Дулоксетин
Duloxetini hydrochloridum		Вводится впервые

 

(3S)-N-Метил-3-(нафталин-1-илокси)-3-(тиофен-2-ил)пропан-1-амина гидрохлорид
C18H19NOS∙HCl		М.м. 333,88

 

Cодержит не менее 97,5 % и не более 102,0 % дулоксетина гидрохлорида C₁₈H₁₉NOS∙HCl в пересчёте на сухое вещество.

 

Описание. Белый или почти белый порошок.

Растворимость. Легко растворим в метаноле, умеренно растворим в воде, практически нерастворим в гексане.

         Подлинность

         1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца дулоксетина гидрохлорида.

         2. Качественная реакция. Растворяют 25 мг субстанции в 5 мл метанола; полученный раствор должен давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

         Удельное вращение. От +119 до +127 в пересчете на сухое вещество (ОФС «Поляриметрия»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 0,25 г субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора метанолом до метки. Раствор используют в течение не более 30 мин после приготовления.

         Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы защищают от света и используют сразу после приготовления.

         Раствор фосфорной кислоты. Смешивают 2,9 г фосфорной кислоты концентрированной с 900 мл воды, доводят значение рН до 2,5±0,1 натрия гидроксида раствором 2 М, переносят в мерную колбу вместимостью 1 л и доводят объём раствора водой до метки.

         Раствор натрия гексансульфоната. В мерную колбу вместимостью 1 л помещают 10,3 г натрия гексансульфоната моногидрата для ион-парной хроматографии, растворяют в растворе фосфорной кислоты и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

         Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил—пропанол—раствор натрия гексансульфоната 130:170:700.

         Растворитель. Ацетонитрил—вода 25:75.

         Испытуемый раствор. Около 10 мг (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

         Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

         Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг стандартного образца дулоксетина для проверки пригодности системы (содержит примесь F), растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки. Полученный раствор нагревают при температуре 60 °С в течение 1 ч (содержит примеси С, D и F).

Примечание

         Примесь C: 4-[(1RS)-3-(метиламино)-1-(тиофен-2-ил)пропил]нафталин-1-ол, CAS 949095-98-1.

         Примесь D: нафталин-1-ол, CAS 90-15-3.

         Примесь F: (3S)-N-метил-3-(нафталин-1-илокси)-3-(тиофен-3-ил)пропан-1-амин, CAS 959392-22-4.

Хроматографические условия

Колонка	150 × 4,6 мм, силикагель октилсилильный для хроматографии, 3,5 мкм;
Температура колонки	40 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 230 нм;
Объём пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	2,5-кратное от времени удерживания пика дулоксетина.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

         Идентификация примесей. Хроматограмму, прилагаемую к стандартному образцу дулоксетина для проверки пригодности системы и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы используют для идентификации пиков примеси C, D и F.

         Относительное время удерживания соединений. Дулоксетин – 1 (около 16 мин); примесь C – около 0,4; примесь D – около 0,5; примесь F – около 1,1.

         Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы 

         – разрешение (R_S) между пиками примеси С и примеси D должно быть не менее 1,5;

         – отношение максимум/минимум (p/v) между пиками дулоксетина и примеси F должно быть не менее 4,0.

         Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

            – площадь пика примеси F не должна превышать четырехкратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,4 % );

         – площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10 %);

         – суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %).

         Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5-кратной площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Энантиомерная чистота. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза (ПФ). Диэтиламин—2-пропанол—гексан 2:170:830.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг стандартного образца примеси А и 5 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Примечание

         Примесь А: (3R)-N-метил-3-(нафталин-1-илокси)-3-(тиофен-2-ил)пропан-1-амин; CAS 910138-96-4.

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель модифицированный трис(3,5-диметилфенилкарбамоил)целлюлозой для хиральной хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	40 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 230 нм;
Объём пробы	20 мкл.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Дулоксетин – 1 (около 7 мин); примесь А – около 1,3.

Пригодность хроматографической системы

 На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками дулоксетина и примеси А должно быть не менее 3,5.

На хроматограмме раствора сравнения отношение сигнал/шум (S/N) для пика дулоксетина должно быть не менее 10.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика примеси А не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %).

         Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют около 1 г (точная навеска) субстанции.

         Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1 г (точная навеска) субстанции.

         Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

         Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл испытуемого раствора (испытание «Родственные примеси») и доводят объём раствора растворителем до метки.

            Раствор стандартного образца дулоксетина гидрохлорида. Около 10 мг (точная навеска) стандартного образца дулоксетина гидрохлорида помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца дулоксетина гидрохлорида и испытуемый раствор.

Содержание дулоксетина гидрохлорида C₁₈H₁₉NOS∙HCl в субстанции в процентах (Х) в пересчёте на сухое вещество вычисляют по формуле:

где	S1	–	площадь пика дулоксетина на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	–	площадь пика дулоксетина на хроматограмме раствора стандартного образца дулоксетина гидрохлорида;
	а1	–	навеска субстанции, мг;
	а0	–	навеска стандартного образца дулоксетина гидрохлорида, мг;
	W	–	потеря в массе при высушивании, %;
	P	–	содержание дулоксетина гидрохлорида в стандартном образце дулоксетина гидрохлорида, %.

         Хранение. В защищённом от света месте.