Дапоксетина гидрохлорид

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

 

 

 

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

 

Дапоксетина гидрохлорид		ФС.2.1.0227.22
Дапоксетин
Dapoxetini hydrochloridum		Вводится впервые

 

(1S)-N,N-Диметил-3-(нафталин-1-илокси)-1-фенилпропанамина гидрохлорид
C21H23NO×HCl		М.м. 341,87

 

          Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % дапоксетина гидрохлорида C₂₁H₂₃NO×HCl в пересчёте на сухое вещество.

 

Описание. Белый или белый с коричневатым оттенком кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в метаноле, растворим в воде, растворим или умерено растворим в ацетонитриле.

Подлинность

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца дапоксетина.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика дапоксетина на хроматограмме раствора стандартного образца дапоксетина (раздел «Количественное определение»).

Удельное вращение. От +120 до +140 в пересчете на сухое вещество (1 % раствор субстанции в метаноле, ОФС «Поляриметрия»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 2,72 г калия дигидрофосфата в воде, прибавляют 1 мл триэтиламина, перемешивают, доводят значение рН до 4,00±0,05 фосфорной кислотой, переносят в мерную колбу вместимостью 1 л и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Растворитель. ПФА—ПФБ 1:1.

Испытуемый раствор. Около 10 мг (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, прибавляют 7 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца дапоксетина гидрохлорида (А). Около 10 мг (точная навеска) стандартного образца дапоксетина гидрохлорида помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, прибавляют 7 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца дапоксетина гидрохлорида (Б). В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца дапоксетина гидрохлорида (А) и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают по 1 мг примеси 1, примеси 2 и примеси 3, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,5 мл полученного раствора, 10 мг стандартного образца дапоксетина гидрохлорида, прибавляют 5 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца дапоксетина гидрохлорида (Б) и доводят объём раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь 1: нафталин-1-ол, CAS 90-15-3.

Примесь 2: 1-фенил-3-хлорпропан-1-он, CAS 936-59-4.

Примесь 3: 3-(нафталин-1-илокси)-1-фенилпропан-1-ол, CAS 908291-72-5.

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	30 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 230 нм;
Объём пробы	20 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 – 3	70	30
3 – 35	70 → 20	30 → 80
35 – 40	20 → 70	80 → 30
40 – 45	70	30

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца дапоксетина гидрохлорида (Б) и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Дапоксетин – 1 (около 13 мин); примесь 1 – около 1,3; примесь 2 – около 1,5; примесь 3 – около 2,2.

Пригодность хроматографической системы

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками дапоксетина и примеси 1 должно быть не менее 2,0.

На хроматограмме раствора стандартного образца дапоксетина гидрохлорида (Б):

- фактор асимметрии пика (A_S) дапоксетина должен быть не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение площади пика дапоксетина не должно превышать 5,0 % (6 определений).

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика дапоксетина должно быть не менее 10.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания площади пиков следующих примесей умножаются на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь 1 – 0,41; примесь 2 – 2,36.

Содержание любой примеси в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	S1	-	площадь пика любой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	-	площадь пика дапоксетина на хроматограмме раствора стандартного образца дапоксетина гидрохлорида (Б);
	a1	-	навеска субстанции, мг;
	a0	-	навеска стандартного образца дапоксетина гидрохлорида, мг;
	P	-	содержание дапоксетина гидрохлорида в стандартном образце дапоксетина гидрохлорида, %.

Допустимое содержание примесей:

- каждая из примесей 1, 2 и 3 - не более 0,15 %;

- любая другая примесь - не более 0,1 %;

- сумма примесей - не более 0,5 %.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %).

Энантиомерная чистота. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза (ПФ). Трифторуксусная кислота—диэтиламин—2-пропанол—гексан 1:1:200:800.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 20 мг субстанции, прибавляют 5 мл этанола, обрабатывают ультразвуком до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объём раствора этанолом до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 1 мг стандартного образца дапоксетина гидрохлорида  и 1 мг примеси 4 гидрохлорида (CAS 156453-51-9) в 1 мл этанола.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора этанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора этанолом до метки.

Примечание

Примесь 4: (1R)-N,N-диметил-3-(нафталин-1-илокси)-1-фенилпропанамин, CAS 119357-36-7.

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель модифицированный трис(3,5-диметилфенилкарбамоил)целлюлозой для хиральной хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	35 °С;
Скорость потока	0,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 294 нм;
Объём пробы	10 мкл;
Время хроматографирования	30 мин.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Дапоксетин – 1 (около 18 мин); примесь 4 – около 1,1.

Пригодность хроматографической системы

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками дапоксетина и примеси 4 должно быть не менее 1,0.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика дапоксетина должно быть не менее 10.

Содержание примеси 4 в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	S1	–	площадь пика примеси 4 на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	–	площадь пика дапоксетина на хроматограмме испытуемого раствора.

Допустимое содержание примеси:

– примесь 4 - не более 0,5 %.

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС  «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют около 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы», метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Подвижная фаза (ПФ). Растворитель.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора, полученного в испытании «Родственные примеси», и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца дапоксетина гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца дапоксетина гидрохлорида (А), полученного в испытании «Родственные примеси», и доводят объём раствора растворителем до метки.

Хроматографические условия

Время хроматографирования

15 мин.

Хроматографируют раствор стандартного образца дапоксетина гидрохлорида и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца дапоксетина гидрохлорида :

- фактор асимметрии пика (A_S) дапоксетина должен быть не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение площади пика дапоксетина не должно превышать 2,0 % (6 определений).

Содержание дапоксетина гидрохлорида C₂₁H₂₃NO×HCl в субстанции в процентах в пересчёте на сухое вещество (Х) вычисляют по формуле:

где	S1	–	площадь пика  дапоксетина на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	–	площадь пика  дапоксетина на хроматограмме раствора стандартного образца  дапоксетина гидрохлорида ;
	а1	–	навеска субстанции, мг;
	а0	–	навеска стандартного образца  дапоксетина гидрохлорида , мг;
	W	–	потеря в массе при высушивании, %;
	P	–	содержание  дапоксетина гидрохлорида в стандартном образце  дапоксетина гидрохлорида , %.

Хранение. В защищённом от света месте.