-
- Главная
- Фармакопея
- ФСО
- Общая информация
Утверждена приказом: | Приказ Минздрава России от 31.10.2018 № 749 |
Дата введения в действие: | c 01.12.2018 |
Издание: | Государственная фармакопея Российской Федерации XIV издания |
Раздел: | 1.7.1. Иммунобиологические и биотехнологические лекарственные препараты |
Тип: | Общая фармакопейная статья (ОФС) |
Номер: | ОФС.1.7.1.0006.15 |
Внутр.№: | 2321.1 |
Статус: | Действующая статья |
Настоящая общая фармакопейная статья распространяется на группу биотехнологических лекарственных препаратов (БтЛП) - пробиотики, содержащие лактобактерии (далее по тексту - "лактосодержащие пробиотики").
Лактосодержащие пробиотики представляют собой биомассу живых бактерий рода Lactobacillus, лиофильно высушенную в защитной среде (сахарозо-желатиновой, сахарозо-желатино-молочной или иной).
Лактосодержащие пробиотики по составу подразделяются на:
- Монокомпонентные, - полученные на основе одного производственного штамма лактобактерий (например, L.plantarum 8Р-А3 или L.acidophilus La CH-2);
- Поликомпонентные, - полученные на основе нескольких
производственных штаммов бактерий рода Lactobacillus, принадлежащих к одному
виду (например, L.acidophilus 100аш, L.acidophilus NK и L.acidophilus ) или
к разным видам (например, L.plantarum и L.acidophilus), или на основе
нескольких производственных штаммов бактерий разных родов или семейств
(например, Lactobacillus fermentum 90Т-С4 и Bifidobacterium bifidum 1),
дополняющих или потенцирующих друг друга по ферментативным свойствам,
антагонистической активности, продукции биологически активных веществ,
механизму действия или другим свойствам$
- Комбинированные, - полученные на основе одного или нескольких производственных штаммов бактерий рода Lactobacillus, или на основе нескольких производственных штаммов бактерий разных родов или семейств и содержащие, помимо живых микроорганизмов-представителей нормофлоры, другие активные компоненты (например, L.fermentum 90Т-С4, B. bifidum 1 и Силимар экстракт сухой или L.rhamnosus, витамины и микроэлементы).
Штаммы бактерий рода Lactobacillus, используемые для производства лактосодержащих пробиотиков, депонируют в официальных коллекциях (табл. 1).
Таблица 1 - Производственные штаммы бактерий рода Lactobacillus, используемые в производстве лактосодержащих пробиотиков в РФ
Производственные штаммы бактерий рода Lactobacillus проверяют по культуральным, тинкториальным, морфологическим и биохимическим свойствам (табл. 2 и 3), безопасности (in vitro и in vivo) (табл. 4). Определение проводят в соответствии с ОФС "Производственные пробиотические штаммы и штаммы для контроля пробиотиков" и ОФС "Безопасность пробиотиков in vivo".
Штаммы ацидофильных лактобацилл среднеустойчивы к колистину, триметоприму, азтреонаму, канамицину, суфадиазину, норфлоксацину. Они чувствительны к антибиотикам группы цефалоспоринов.
Таблица 2 - Морфологические, тинкториальные и культуральные свойства производственных штаммов бактерий рода Lactobacillus
Таблица 3 - Физиолого-биохимические свойства производственных штаммов бактерий рода Lactobacillus
Антагонистическая активность (зоны задержки роста тест-штаммов, мм) |
Примечание: "+" положительный тест: "-" отрицательный тест.
Таблица 4 - Изучение безопасности штаммов бактерий рода Lactobacillus
Производство лактосодержащих пробиотиков основано на выращивании/культивировании производственного штамма или штаммов бактерий рода Lactobacillus на оптимальной питательной среде в адекватных условиях методом глубинного культивирования с последующей лиофилизацией биомассы в защитной среде.
При производстве лактосодержащих пробиотиков проводят валидацию технологического процесса и методов контроля, которые в соответствии с требованиями правил организации производства и контроля качества лекарственных средств доказывают, что конкретная методика, процесс, оборудование, исходное сырье, деятельность персонала или система действительно приводят к ожидаемым результатам и гарантируют, что лекарственное средство соответствует своему составу, не содержит контаминантов, маркировано надлежащим образом, упаковано и сохраняет свои свойства в течение всего срока годности.
При производстве лактосодержащих пробиотиков особое значение имеет постоянное выполнение на всех этапах производства внутрипроизводственного анализа основных показателей качества для оценки их воспроизводимости и анализа качества готовой продукции при выпуске и в течение всего срока хранения.
Лактосодержащие пробиотики для медицинского применения выпускают в следующих лекарственных формах: лиофилизаты (флаконы), порошки, таблетки, капсулы (пероральные, вагинальные, капсула в капсуле), суппозитории и мази. Показатели качества лекарственного средства оценивают в соответствии с лекарственной формой.
Показатели качества лекарственного средства лекарственных форм лиофилизаты, таблетки и капсулы, порошки, суппозитории и мази оценивают в соответствии с требованиями ОФС "Таблетки" и "Капсулы", "Порошки", "Суппозитории" и "Мази".
Описание. Приводится описание внешнего вида соответствующей лекарственной формы лекарственного средства.
Подлинность. Подлинность подтверждают следующими методами - микроскопическим (окраской мазков по Граму), бактериологическим (описание вида колоний, выросших на адекватных питательных средах, и подтверждается специфической активностью). Испытание проводят в соответствии с ОФС "Производственные пробиотические штаммы и штаммы для контроля пробиотиков", если в нормативной документации не указаны другие требования.
Время восстановления препарата (для лиофилизатов и порошков). Испытание проводят в соответствии с ОФС "Биотехнологические лекарственные препараты" либо по методике, описанной в нормативной документации, с указанием времени получения восстановленного препарата (для лиофилизатов - не более 5 мин, для порошков - не более 20 мин, если в нормативной документации нет других указаний).
Время распадаемости (для таблеток и капсул). Испытание проводят в соответствии с ОФС "Распадаемость таблеток и капсул".
Указывают применяемый растворитель (среда распадаемости), его объем и, при необходимости, условия растворения (температуру растворителя, перемешивание, встряхивание, использование водяной бани).
Время распадаемости для таблеток не должно превышать 15 мин, для капсул - 20 мин, если в нормативной документации не указаны другие требования.
Температура плавления или время полной деформации (для суппозиториев и мазей). Для суппозиториев, изготовленных на липофильной основе, определяют температуру плавления в соответствии с ОФС "Суппозитории", "Мази" и "Температура плавления" (метод 2), которая не должна превышать температуру 37°С, если нет других указаний в нормативной документации. Если определение температуры плавления затруднительно, то определяют время полной деформации.
Для суппозиториев на липофильной основе определяют время полной деформации в соответствии с ОФС "Определение времени полной деформации суппозиториев на липофильной основе". Время полной деформации не должно превышать 20 мин, если нет других указаний в нормативной документации.
рН (для лиофилизатов, порошков, капсул, таблеток). Испытание проводят потенциометрическим методом в соответствии с ОФС "Ионометрия". Указывается допустимый интервал значений рН; в случае определения рН после растворения следует указать растворитель и его объем.
Потеря в массе при высушивании (для лиофилизатов, капсул, таблеток). Определение проводят гравиметрическим методом в соответствии с ОФС "Потеря в массе при высушивании" или другим валидированным методом.
Показатель потери в массе при высушивании должен составлять (если нет других указаний в нормативной документации) для:
- лиофилизатов - не более 3,5%;
Средняя масса и отклонения от средней массы (для порошков, таблеток, содержимого капсул, суппозиториев и мазей). Приводятся требования к средней массе и максимально допустимые отклонения от средней массы в соответствии с ОФС "Однородность массы дозированных лекарственных форм".
Специфическая безвредность. Определение проводят в соответствии с ОФС "Безопасность пробиотиков в тестах in vivo". Указываются требования и критерии специфической безвредности; требования к животным, используемым для контроля (порода/линия, пол), их количество, групповая масса животных перед введением препарата и после окончания срока наблюдения; дозы, условия разведения и методы введения лекарственного средства; продолжительность наблюдения и учитываемые показатели. Лекарственное средство должно быть безвредным.
Отсутствие посторонних микроорганизмов и грибов (микробиологическая чистота). Определение возможной контаминации испытуемого препарата проводят в соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота" методом прямого посева. Лактосодержащие пробиотики должны соответствовать нормативным требованиям, изложенным в ОФС "Микробиологическая чистота" (если в нормативной документации не приведены другие требования):
- категории 5.3.А (лиофилизаты, порошки);
- категории 5.3.Б (таблетки, капсулы, суппозитории, мази*).
- Дополнительно для лекарственной формы мази: в единице препарата (г) должны отсутствовать представители рода Bacillus.
В нормативных документах на пробиотики для детей введены более строгие нормы, а именно:
- для детей (от 3 мес до 1 года) для приема внутрь (таблетки, капсулы и др.), ректально (суппозитории) - не более 10 аэробных бактерий в 1 единице препарата/г; при отсутствии в 1 единице препарата энтеробактерий, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, дрожжевых и плесневых грибов;
- для детей (от 1 года) для приема внутрь (таблетки, капсулы), ректально (суппозитории) - не более 50 аэробных бактерий в 1 г препарата; при отсутствии в 1 единице препарата энтеробактерий, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, дрожжевых и плесневых грибов.
Указывают используемые питательные среды, количество и объем испытуемого материала, условия инкубации и ее продолжительность, особенности учета результатов.
Специфическая активность. Специфическая активность определяется количеством жизнеспособных бактерий в 1 дозе лекарственного средства и активностью кислотообразования (или антагонистической активностью) в соответствии с ОФС "Определение специфической активности пробиотиков".
В 1 дозе (таблетке, капсуле и т.д.) препарата должно содержаться:
- лактобактерий вида L.acidophilus - не менее КОЕ;
- лактобактерий вида L.plantarum - не менее КОЕ.
Активность кислотообразования штамма-продуцента, входящего в испытуемый препарат, должна быть не менее 220°Т (если нет других указаний в нормативной документации).
Производственные штаммы и штаммы для контроля. Определение проводят в соответствии с ОФС "Производственные пробиотические штаммы и штаммы для контроля пробиотиков".
В разделе должна содержаться информация:
1. Наименование производственных штаммов и штаммов для контроля, обоснование для включения в производство (депонирование в официальных коллекциях).
2. Производственные штаммы и штаммы для контроля должны быть проверены на отсутствие контаминации и соответствующим образом охарактеризованы по биологическим и биохимическим свойствам.
Контроль качества производственных пробиотических штаммов и штаммов для контроля пробиотиков рекомендуется проводить не реже 1 раза в год, если в нормативной документации нет других указаний.
Упаковка и маркировка. В соответствии с ОФС "Биотехнологические лекарственные препараты".
Транспортирование и хранение. При температуре от 2 до 8°С. Указывают условия транспортирования и хранения, обеспечивающие стабильность лекарственного средства.