Видимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения и глазных лекарственных формах

ОФС.1.4.2.0005.18     Взамен ОФС.1.4.2.0005.15

Испытание предназначено для визуальной оценки парентеральных и глазных лекарственных форм на наличие видимых механических включений, для которых предусмотрена оценка содержания механических включений в соответствии с требованиями ОФС "Лекарственные формы для парентерального применения" и ОФС "Глазные лекарственные формы".

Для оценки содержания видимых механических включений могут использоваться другие валидированные методы, адекватность которых должна быть подтверждена материалами исследований.

Для препаратов, требующих нестандартных условий проведения испытания и критериев оценки, методика и нормативные требования должны быть обоснованы.

Испытанию подвергаются лекарственные средства, находящиеся в процессе производства (или изготовления), на заключительной стадии производства, при выпуске, а также при контроле третьей стороной.

Испытание лекарственных препаратов в ёмкостях из непрозрачных материалов проводят в соответствии с требованиями, указанными в фармакопейных статьях и нормативной документации.

Требования данной статьи не распространяются на суспензии и эмульсии, гели, имплантаты, лекарственные препараты с высокой вязкостью.

Испытание не проводят для интенсивно окрашенных жидкостей, степень окраски которых не может быть определена.

Видимые механические включения (далее - механические включения) - посторонние подвижные нерастворимые частицы (кроме пузырьков газа), случайно присутствующие в лекарственных препаратах для парентерального применения и глазных лекарственных формах, видимые невооруженным глазом.

Выборка - число ёмкостей, которые необходимо отобрать от каждой серии анализируемой продукции для проведения испытания.

 

Оборудование

 

Устройство для просмотра:

- состоит из находящихся рядом в вертикальном положении черного и белого матовых экранов подходящего размера;

- оборудовано регулируемым плафоном, снабженным подходящим затемненным источником света с соответствующим отражателем. Интенсивность освещения в точке контроля должна быть от 2000 до 3750 люкс (для цветных стеклянных и прозрачных пластмассовых ёмкостей предпочтительнее использовать более высокие мощности света).

Зона испытания при просмотре должна быть освещена электрической лампой накаливания или лампой дневного света соответствующей мощности, указанной в табл. 1.

 

Таблица 1 - Мощность источника света

 

Группа	Окраска, консистенция лекарственных препаратов	Электрическая лампа накаливания 2, Вт	Лампа дневного света, Вт
1.1	Бесцветные	60	20
1.2 1	Окрашенные (или опалесцирующие, вязкие)	100	30

 

Примечания

1 Группа 1.2 включает бесцветные растворы в ёмкостях из светозащитного стекла или окрашенные растворы в ёмкостях из бесцветного стекла, а также опалесцирующие или вязкие жидкие лекарственные препараты в ёмкостях из прозрачных полимерных материалов.

2. При просмотре на установках типа KVLC-10 допускается использование электрической лампы накаливания мощностью 40 Вт.

 

Условия проведения испытания

 

Помещение для проведения испытаний (помещение класса "D") защищают от прямого попадания солнечного света.

Для жидких лекарственных форм допускается механизированная подача ёмкостей в зону контроля с последующей их транспортировкой на дальнейшие стадии контроля, а также использование различных типов специальных установок для просмотра, обеспечивающих качество испытаний согласно настоящей общей фармакопейной статье.

Поверхность ёмкостей должна быть чистой и сухой.

 

Методика

 

Испытание лекарственных препаратов на механические включения проводят путем их просмотра невооруженным глазом на черном и белом фоне.

Время просмотра одной ёмкости из стекла - 3-5 с на черном и белом фоне, группы ёмкостей - 8-10 с, а группы ёмкостей из прозрачных полимерных материалов - не менее 15 с.

Отмечают наличие любых механических включений.

 

1. Испытание парентеральных лекарственных форм

 

Испытанию подвергаются жидкие и твердые лекарственные формы.

При проведении испытаний учитывается объем лекарственной формы. К препаратам "малого объема" относятся препараты объемом 100 мл и менее, "большого объема" - более 100 мл, независимо от того, являются ли они жидкими лекарственными формами или получены из твердых лекарственных форм (порошков, лиофилизатов и др.) непосредственно перед применением.

Количество отбираемых образцов зависит от агрегатного состояния (жидкое или твердое), объема (малый или большой) препарата, объема серии, а также от метода испытаний (разрушающий или неразрушающий).

На производстве от каждой серии произвольно отбирают выборку (для 1 и, в случае необходимости, для 2 ступени испытаний) для растворов малого объема в соответствии с табл. 2, для растворов большого объема - в соответствии с табл. 3. Для твердых парентеральных препаратов отбирают первую полную выборку или удвоенную полную выборку в соответствии с табл. 4.

В случае испытания препаратов, требующих нестандартных методик проведения испытания или критериев оценки, допустимо применение выборок малого объема (10 единиц при одноступенчатом плане выборки) с нормой "отсутствие механических включений".

 

1.1. Испытание жидких парентеральных лекарственных форм

 

При получении жидких лекарственных форм для парентерального применения осуществляется трехкратный контроль препаратов на механические включения:

- первичный контроль - сплошной (емкости с механическими включениями отбраковываются);

- вторичный контроль - выборочный;

- заключительный контроль (выборочный контроль перед маркировкой и упаковкой).

При испытаниях третьей стороной проводится выборочный контроль.

Первичному контролю подлежат все ампулы, флаконы, бутылки, картриджи, шприцы, шприц-тюбики, полимерные ёмкости и другие виды упаковок с препаратами, прошедшие стадию стерилизации или полученные в асептических условиях, перед их маркировкой и упаковкой.

Для проведения вторичного контроля от каждой серии, прошедшей первичный контроль, отбирают среднюю пробу - 5% от серии до 2000 единиц указанных ёмкостей и 250 единиц от всех других серий. При обнаружении более 2% анализируемых ёмкостей с механическими включениями всю серию, от которой отобрана средняя проба, возвращают для повторного первичного контроля.

Для проведения заключительного выборочного контроля отбирают среднюю пробу от каждой серии продукции перед ее маркировкой и упаковкой. При промышленном производстве нормативы объемов выборок для проведения испытаний на механические включения и критерии их оценки приведены в табл. 2 и 3 для препаратов малых и больших объемов, соответственно.

В других случаях (например, при испытаниях третьей стороной) минимальное количество ёмкостей для препаратов "малого объема", как правило, составляет не менее 80 шт. (должны соответствовать требованию: не более двух ёмкостей, имеющих механические включения), "большого объема" - не менее 20 шт. (должны соответствовать требованию: отсутствие ёмкостей с механическими включениями).

Количество ёмкостей, поступающих на испытания, может быть меньше и определяется правилами отбора проб в соответствии с требованиями ОФС "Отбор проб", при этом механические включения должны отсутствовать.

 

Проведение испытания и оценка результатов

 

Для просмотра ампулы берут за капилляры, флаконы и бутылки - за горловины, шприц-тюбики - за колпачки, вносят их в зону контроля в положении "вверх донышками" и просматривают на черном и белом фонах. Затем плавным движением, без встряхивания, переводят их в положение "вниз донышками" и вторично просматривают на черном и белом фонах. Отмечают наличие механических включений.

Если на первой ступени контроля количество ёмкостей, содержащих механические включения (табл. 2 и 3), равно или превышает указанное в графе 5, то всю серию бракуют; если количество таких ёмкостей меньше указанного числа в графе 5, но больше, чем в графе 4, то проводят вторую ступень контроля на таком же количестве ёмкостей анализируемой продукции, что и на первой ступени контроля.

 

Таблица 2 - Нормативы объемов выборок и критерии оценки для препаратов малого объема

 

Объем серии, шт.	Ступень контроля	Объем выборки, шт.	Количество ёмкостей с растворами малого объема, имеющими механические включения, шт.
			Соответствует требованиям	Не соответствует требованиям
1	2	3	4	5
151	Первая / вторая	20	0	2 и более
280	Суммарно (по 2 ступеням)	40	1	2 и более
1201	Первая / вторая	80	2	5 и более
3200	Суммарно (по 2 ступеням)	160	6	7 и более
3201	Первая / вторая	200	6	10 и более
10000	Суммарно (по 2 ступеням)	400	15	16 и более
Свыше	Первая / вторая	315	9	14 и более
10000	Суммарно (по 2 ступеням)	630	23	24 и более

 

Таблица 3 - Нормативы объемов выборок и критерии оценки для препаратов большого объема

 

Объем серии, шт.	Ступень контроля	Объем выборки, шт.	Количество ёмкостей с растворами большого объема, имеющими механические включения, шт.
			Соответствует требованиям	Не соответствует требованиям
1	2	3	4	5
151 -	Первая / вторая	20	0	2
280	Суммарно (по 2 ступеням)	40	1	2
281 -	Первая / вторая	32	0	2
500	Суммарно (по 2 ступеням)	64	1	2
501 -	Первая / вторая	50	0	2
1200	Суммарно (по 2 ступеням)	100	2	3
1201 -	Первая / вторая	80	0	3
3200	Суммарно (по 2 ступеням)	160	3	4
свыше	Первая / вторая	125	1	4
3200	Суммарно (по 2 ступеням)	250	5	6

 

Заключение о качестве анализируемой серии препарата после второй ступени контроля делают на основании количества единиц продукции, имеющих механические включения в суммарном (общем) объеме первой и второй выборок в соответствии с графами 4 и 5 табл. 2 и 3.

Всю серию бракуют, если количество единиц продукции, имеющих механические включения, превышает или равно числу, указанному в графе 5 табл. 2 и 3 для суммарного объема первой и второй выборок.

 

1.2. Испытание твердых лекарственных форм для парентерального применения

 

Условия проведения испытания:

- от каждой серии произвольно отбирают первую полную выборку в соответствии с табл. 4;

- проводят подготовку образцов в помещениях класса чистоты В;

- специалист должен работать в стерильном костюме и шапочке из безворсовой ткани и резиновых перчатках, обработанных соответствующим разрешенным раствором;

- оборудование, химическую посуду и принадлежности для работы обрабатывают раствором разрешенного моющего средства (массовая доля 0,1%), несколько раз промывают горячей водой и ополаскивают водой, не содержащей механических включений;

- вскрытие флаконов или ампул, растворение лекарственного препарата, контроль растворителя и препарата проводят в помещениях класса чистоты А (в ламинарном потоке стерильного воздуха).

 

Таблица 4 - Нормативы объемов выборок и критерии оценки

 

Группа препаратов 1,2	Количество ёмкостей в серии
	до 35000 включительно		до 70000 включительно		до 105000* включительно
	Число выборок	Кол-во образцов	Число выборок	Кол-во образцов	Число выборок	Кол-во образцов
1. Препараты, предназначенные для внутривенного введения, а также с указанием на этикетке "для инъекций":
- 1 г включительно	1	8	2	16	3	24
- более 1 г (до 5 г включительно)	1	5	2	10	3	15
2. Препараты, предназначенные для внутримышечного введения:
- 1 г включительно	1	5	2	10	3	15
- более 1 г (до 5 г включительно)	1	3	2	6	3	9
* От каждых последующих 35000 ёмкостей отбирается одна дополнительная выборка

 

Примечания

1. Для препаратов с дозировкой более 5 г число выборок, количество образцов в выборке и норма содержания механических включений должны быть указаны в фармакопейных статьях или нормативной документации.

2. Для проведения испытания в контролирующих органах (при контроле третьей стороной) отбирают удвоенное количество образцов, учитывая число выборок, вне зависимости от группы, к которой отнесен препарат. При необходимости контролирующие органы могут запросить дополнительное количество образцов, превышающее удвоенное их количество.

 

Подготовка образцов

 

Ёмкости, отобранные для просмотра, освобождают от этикеток и алюминиевых колпачков; 3 раза промывают водой, не содержащей механических включений, и подсушивают в ламинарном потоке стерильного воздуха.

Вскрытие ампул производят следующим образом: на поверхность капилляра с помощью победитового ножа наносят насечку, затем к краю насечки прикасаются раскаленной докрасна молибденовой или вольфрамовой проволокой. После охлаждения капилляр осторожно снимают. Возможен любой другой способ вскрытия, исключающий попадание стекла в содержимое ампул.

Для растворения используют воду или другой растворитель, указанный в фармакопейной статье или нормативной документации, предварительно профильтрованный через мембрану с диаметром пор не более 1,2 мкм.

Предварительно проводят визуальный контроль растворителя. Берут 10 тщательно вымытых флаконов вместимостью 10 мл и с помощью предварительно промытого медицинского шприца или фильтрующего приспособления типа "Пистолет" (или других аналогичных устройств) в каждый флакон вливают около 5 мл соответствующего растворителя. Затем флаконы закрывают резиновыми пробками, свободными от механических включений, и просматривают как указанно выше.

Растворитель пригоден для испытания, если в 9 флаконах из 10 не обнаружено механических включений, видимых невооруженным глазом.

Введение растворителя в ёмкости (флаконы, ампулы и др.) проводят через горловину с помощью предварительно промытого медицинского шприца или фильтрующего приспособления типа "Пистолет" (или других аналогичных устройств). Допускается введение растворителя через пробку с помощью шприца с иглой N 08x40 (0,8 мм - внешний диаметр, 40 мм - длина иглы), предварительно промытой внутри и снаружи водой, не содержащей механических включений.

Растворитель вводят в количестве, достаточном для полного растворения препарата (около половины объема ёмкости), или в объеме, указанном в фармакопейной статье или в инструкции по медицинскому применению. Затем флаконы и бутылки вновь закрывают пробками.

Препарат должен быть полностью растворен при встряхивании.

 

Примечания

1. Легко гидролизующиеся препараты растворяют непосредственно перед проведением испытания.

2. Для высокомолекулярных соединений (белки, полисахариды, гликопротеиды и др.) в нормативной документации на препарат или в инструкции по медицинскому применению указывают растворители, pH, время и условия растворения, а также другие факторы, влияющие на процесс растворения.

 

Проведение испытания и оценка результатов

 

Для просмотра ампулы берут за капилляры или корпус, флаконы и бутылки - за горловины, вносят их в зону контроля в положении "вниз донышками", плавно вращают, избегая образования воздушных пузырьков, и просматривают на черном и белом фонах. Затем флаконы и бутылки плавным движением, без встряхивания, переводят в положение "вверх донышками" и вторично просматривают на черном и белом фонах. Отмечают наличие любых механических включений.

Первоначально просматривают образцы первой полной выборки, объем которой зависит от количества упаковок в серии (табл. 4), и подсчитывают число механических включений в каждой ёмкости. При обнаружении в одной ёмкости свыше 5 механических включений дальнейший подсчет не производят. За результат просмотра в этом случае принимают цифру 7. Суммируют число механических включений, обнаруженных во всех ёмкостях первой полной выборки, и делят на число выборок.

При обнаружении в образцах препаратов первой полной выборки, предназначенных для внутривенного введения, а также с указанием на этикетке "для инъекций":

- 15 механических включений и менее - серия соответствует требованиям;

- 20 механических включений и более - серию бракуют;

- от 16 до 19 механических включений - отбирают вторую полную выборку в соответствии с табл. 4 и просматривают по той же методике.

При обнаружении в образцах препаратов первой полной выборки, предназначенных для внутримышечного введения:

- 23 механических включений и менее - серия соответствует требованиям;

- 29 механических включений и более - серию бракуют;

- от 24 до 28 механических включений - отбирают вторую полную выборку в соответствии с табл. 4 и просматривают по той же методике.

В случае контроля удвоенной полной выборки результаты первой и второй выборок суммируют.

При обнаружении в образцах препаратов, предназначенных для внутривенного введения, а также с указанием на этикетке "для инъекций":

- 34 механических включений и менее - серия соответствует требованиям;

- 35 механических включений и более - серию бракуют.

При обнаружении в образцах препаратов, предназначенных для внутримышечного введения:

- 52 механических включений и менее - серия соответствует требованиям;

- 53 механических включений и более - серию бракуют.

При обнаружении в единичной выборке хотя бы одной частицы стекла отбирают дополнительную выборку в том же количестве.

Серию считают годной, если ни в одной из ёмкостей дополнительной выборки не обнаружено ни одной частицы стекла.

 

2. Испытание глазных лекарственных форм

 

Испытание предназначено для глазных лекарственных форм в виде капель глазных, примочек глазных, инъекционных глазных лекарственных форм, твердых лекарственных форм, предназначенных для приготовления капель глазных, пленок глазных.

Для жидких лекарственных форм на производстве осуществляют двукратный контроль на механические включения:

- первичный контроль - сплошной контроль (ёмкости с механическими включениями отбраковываются);

- вторичный контроль - выборочный контроль для готовой продукции.

Первичному контролю подлежат все ёмкости, прошедшие стадию стерилизации или полученные только в асептических условиях, перед их маркировкой и упаковкой.

Вторичный выборочный контроль осуществляется для готовой продукции. Для этого отбирают среднюю пробу - 1% единиц продукции от серии, но не менее 50 ёмкостей с растворами глазных лекарственных препаратов.

В случае упаковки жидких глазных лекарственных форм в ёмкости из непрозрачных материалов, твердых глазных лекарственных форм в ёмкости из стекла или прозрачных полимерных материалов, а также твердых глазных лекарственных форм в ёмкости из непрозрачных материалов количество ёмкостей, подлежащих испытанию, регламентируется предприятием-производителем.

 

Проведение испытания и оценка результатов

 

Жидкие глазные лекарственные формы

Для просмотра берут не более 5 ёмкостей из стекла за горловину и не более 7-8 ёмкостей из прозрачных полимерных материалов за колпачки, вносят в зону контроля "вверх донышками" и просматривают на черном и белом фонах. Затем плавным движением, без встряхивания, переводят ёмкости в положение "вниз донышками" и вторично просматривают на черном и белом фонах.

В случае использования упаковки из непрозрачных материалов определение проводят методом разрушающего контроля, осуществляя подготовку образцов в помещениях класса чистоты В.

От каждой серии препарата отбирают среднюю пробу в количестве 10 ёмкостей. Отобранные образцы перед вскрытием обмывают снаружи 3 раза водой, не содержащей механических включений. Промытые образцы высушивают в ламинарном потоке воздуха. Вскрывают ёмкости в помещениях класса чистоты А, переносят содержимое каждой ёмкости в отдельный стеклянный флакон, не содержащий механических включений, и закрывают резиновой пробкой, свободной от механических включений. Далее контроль на механические включения проводят невооруженным глазом на черном и белом фонах.

Твердые лекарственные формы, предназначенные для приготовления капель глазных в ёмкостях из стекла или прозрачных полимерных материалов - испытание проводят в соответствии с требованиями, описанными в разделе 1.2; отбирая среднюю пробу в количестве 10 ёмкостей.

Твердые лекарственные формы, предназначенные для приготовления капель глазных в ёмкостях из непрозрачных материалов - испытание проводят в соответствии с требованиями, указанными в фармакопейной статье или нормативной документации.

Пленки глазные - испытание проводят в соответствии с требованиями, указанными в фармакопейной статье или нормативной документации.

При просмотре фиксируют количество ворсинок в каждой единице продукции.

В случае обнаружения в единице продукции хотя бы одной твердой частицы или более 5 ворсинок проводят повторный контроль на удвоенном количестве (других) образцов.

В случае обнаружения хотя бы в единице продукции частичек стекла - серия бракуется.

При обнаружении в единице продукции удвоенного количества образцов хотя бы одной твердой частицы или более 5 ворсинок серия полностью бракуется.

Качество продукции определяется по коэффициенту дефектности, который рассчитывается как среднеарифметическое число ворсинок из взятых на вторичный (выборочный) контроль единиц продукции.

Серия считается годной для препаратов:

- во флаконах, если коэффициент дефектности не превышает 1,5;

- в тюбик-капельницах, если во взятом на просмотр количестве тюбик-капельниц не более 4% единиц продукции, содержащих механические включения (при этом в каждом тюбике-капельнице не должно быть более 5 ворсинок).

Глазные лекарственные формы с опалесценцией не бракуются в случае, если опалесценция допускается фармакопейной статьей или нормативной документацией.

 

Испытания лекарственных форм для парентерального применения и капель глазных при изготовлении в аптеке

 

Осуществляется сплошной контроль на механические включения всех ёмкостей с растворами для парентерального применения и каплями глазными в соответствии с вышеприведенными методиками. Все ёмкости подвергаются контролю дважды: до стерилизации (после приготовления и укупорки) и после стерилизации - до маркировки.

Механические включения в каждой ёмкости должны отсутствовать. Ёмкости, содержащие механические включения, отбраковываются.