Однородность дозирования

ОФС.1.4.2.0008.18 Взамен ОФС.1.4.2.0008.15

 

 

Данное испытание применимо к дозированным лекарственным формам (таблеткам, капсулам, суппозиториям и др.) и лекарственным формам в однодозовых индивидуальных упаковках (гранулам, порошкам и др.), содержащим как одно, так и несколько действующих веществ.

Дозированными единицами называют дозированные лекарственные формы, содержащие одну или часть дозы действующего вещества в каждой дозированной единице.

Если не указано иначе в фармакопейной статье или нормативной документации, данное испытание не проводят для растворов, суспензий, эмульсий и гелей в однодозовых индивидуальных упаковках, предназначенных для местного и наружного применения. Данному испытанию, как правило, не подвергают витаминные лекарственные препараты; лекарственные препараты, содержащие микроэлементы; содержащие активные компоненты растительного или животного происхождения и другие лекарственные препараты при наличии соответствующего обоснования.

Целью испытания на однородность дозирования является контроль равномерности распределения действующего вещества (веществ) по отдельно взятым единицам дозированной лекарственной формы. Результаты испытания позволяют количественно оценить показатели, характеризующие разброс в содержании одного или нескольких действующих веществ по отдельно взятым единицам испытуемого дозированного лекарственного препарата.

Испытание на однородность дозирования лекарственных форм может быть выполнено двумя способами:

- количественным определением содержания действующего вещества по отдельности в каждой отобранной для испытания единице дозированной лекарственной формы (способ прямого определения -1);

- точным определением массы нетто каждой отобранной для испытания единицы дозированной лекарственной формы (способ расчетно-массовый-2).

Способ 1 применим для оценки однородности дозирования любых дозированных лекарственных форм и лекарственных форм в однодозовых индивидуальных упаковках.

Способ 2 применим для оценки однородности дозирования следующих лекарственных форм, указанных в таблице 1:

- растворы в однодозовых упаковках и мягких капсулах;

- твердые лекарственные формы (включая порошки, гранулы и другие твердые стерильные лекарственные формы) в однодозовых упаковках и не содержащие других действующих и вспомогательных веществ;

- твердые лекарственные формы (включая твердые стерильные лекарственные формы) в однодозовых упаковках с добавлением или без добавления действующих или вспомогательных веществ, полученные из истинных растворов путем лиофилизации в конечной упаковке, на этикетке которых указан данный способ получения препарата;

- твердые капсулы, таблетки без оболочки или таблетки, покрытые пленочной оболочкой с содержанием действующего вещества 25 мг и более или 25% и более от массы дозированной единицы или от массы содержимого твердой капсулы; при этом, если содержание других действующих веществ в лекарственной форме меньше указанных значений, то их однородность дозирования определяют по способу 1.

Условиями, определяющими возможность применения способа 2, являются также равномерное распределение действующего вещества по массе испытуемого препарата и предусмотренное в фармакопейной статье или нормативной документации использование навесок усредненной пробы при количественном определении действующего вещества.

Случаи возможного применения способов 1 и 2 по отношению к различным лекарственным формам приведены в табл. 1.

 

Таблица 1 - Применимость способов 1 и 2 для оценки однородности дозирования лекарственных форм

 

Наименование лекарственной формы			Доза и массовая доля действующего вещества
			мг и	<25 мг или <25%
			Способ*
Таблетки	без оболочки		1,2	1
	покрытые пленочной оболочкой		1,2	1
	покрытые оболочкой методом дражирования или прессования		1
Капсулы	твердые		1,2	1
	мягкие, содержащие суспензию, гель или эмульсию		1
	мягкие, содержащие раствор		1,2
Гранулы и порошки в однодозовой упаковке	однокомпонентные без вспомогательных веществ		1,2
	содержащие два и более действующих веществ и/или вспомогательные вещества		1
Лиофилизаты в однодозовой упаковке			1,2
Растворы в однодозовой упаковке			1,2
Суспензии, эмульсии, гели в однодозовой упаковке, предназначенные для парентерального применения и приема внутрь			1
Суппозитории			1
Пластыри трансдермальные			1
Другие лекарственные формы			1
* Примечание: Способ 1 - прямое определение содержания действующего вещества. Способ 2 - расчетное определение содержания действующего вещества по массе единиц дозированной лекарственной формы.

 

Определение однородности дозирования

 

От испытуемой серии препарата отбирают случайным образом пробу в количестве 30 дозированных единиц, из них в произвольном порядке отбирают 10 дозированных единиц для проведения первого этапа испытания. В отобранных дозированных единицах определяют содержание действующего вещества по способу 1 или способу 2. Оставшиеся 20 дозированных единиц лекарственной формы сохраняют для проведения второго этапа испытания.

 

Способ прямого определения

 

Проводят определение, как указано для данной дозированной формы. Там, где используют разные методики для количественного определения лекарственного средства и испытания однородности содержания, для результатов последнего теста можется понадобиться применение корректирующего коэффициента.

При способе 1 в каждой из 10 отобранных дозированных единиц испытуемого препарата (n=10) определяют количественное содержание действующего вещества (веществ) по методике, приведенной в соответствующем разделе фармакопейной статьи или нормативной документации. При испытании для жидких или мягких лекарственных форм определение выполняют при тщательном перемешивании каждой упаковки. Каждый из полученных результатов выражают в процентах  от номинального содержания действующего вещества в одной дозированной единице лекарственной формы (i - номер единицы препарата по порядку проведения анализа).

 

Расчетно-массовый способ

 

Количественное определение действующих(ого) веществ(а) проводят на репрезентативном образце серии лекарственного препарата с использованием методики, приведенной, как правило, в разделе "Количественное определение" фармакопейной статьи или нормативной документации. Допускают, что концентрация (отношение массы действующего вещества к массе дозированной единицы) однородна.

Для каждой из 10 отобранных дозированных единиц испытуемого препарата (n=10) определяют массу  непосредственно или по разности масс заполненной и полностью опорожненной упаковки (массу нетто) c точностью взвешивания  г. В фармакопейной статье или нормативной документации предусматривают меры, обеспечивающие полноту удаления препарата из опорожненных упаковок, но не приводящие к изменению их масс.

Таблетки без оболочки или покрытые пленочной оболочкой. Взвешивают точно каждую из 10 отобранных таблеток. Рассчитывают содержание действующего вещества в каждой таблетке на основании массы отдельных таблеток и результата количественного определения действующего вещества.

Твердые капсулы. Взвешивают точно каждую из 10 отобранных капсул. Извлекают содержимое каждой капсулы подходящим способом, затем точно взвешивают пустую оболочку. Массу содержимого капсулы вычисляют по разности массы капсулы и массы оболочки. Рассчитывают содержание действующего вещества в каждой капсуле на основании масс содержимого капсул и результата количественного определения.

Мягкие капсулы. Взвешивают точно каждую из 10 отобранных капсул. Извлекают содержимое капсулы, разрезая ее чистым и сухим инструментом (ножницы или скальпель), промывают оболочку подходящим растворителем. Для удаления растворителя с поверхности оболочки оставляют при комнатной температуре в течение 30 мин, избегая поглощения или потери влаги. Затем взвешивают оболочку и вычисляют массу содержимого капсулы. Рассчитывают содержание действующего вещества в каждой капсуле на основании масс содержимого капсул и результата количественного определения.

Другие твердые дозированные лекарственные формы. Определение проводят в соответствии с указаниями для твердых капсул.

Жидкие или мягкие дозированные лекарственные формы. Взвешивают точно количество жидкости или мягкого содержимого, извлеченное из 10 отобранных отдельных упаковок. При необходимости рассчитывают эквивалентный объем, предварительно определив плотность. Рассчитывают содержание действующего вещества в каждой упаковке на основании масс содержимого упаковок и результата количественного определения.

С использованием полученных результатов в каждой из 10 дозированных единиц препарата вычисляют содержание действующего вещества в процентах  от номинального значения:

 

,

где: i - номер единицы препарата по порядку взвешивания;

 - масса нетто единицы испытуемого препарата;

 - средняя масса нетто единиц испытуемого препарата;

A - содержание действующего вещества в дозируемой единице испытуемого препарата, полученное, как указано, как правило, в разделе "Количественное определение", и выраженное в процентах от номинального значения.

 

Примечание:

Величину А рассчитывают по формуле:

 

,

 

где: B - содержание действующего вещества в дозируемой единице испытуемого препарата (таблетке, капсуле, флаконе и др.), полученное как указано, как правило, в разделе "Количественное определение";

L - номинальное содержание действующего вещества в дозируемой единице испытуемого препарата.

Вычисление показателей приемлемости. Для полученной любым из описанных способов совокупности значений x _i рассчитывают величины среднего арифметического  и стандартного отклонения (s).

Соответственно найденной величине  выбирают эталонное значение дозы (М) и рассчитывают значения первого (AV) и при необходимости второго  показателей приемлемости результатов испытания по показателю "однородность дозирования".

Сведения, необходимые для проведения расчетов, выбора эталонного значения дозы и нормирования первого и второго показателей приемлемости, приведены в табл. 2.

 

Таблица 2 - Порядок обработки экспериментальных данных

 

Обозначение	Определение	Пояснения (условия)	Формула или значение
n	Число единиц препарата, участвующих в испытании (объем выборки)	Первый этап	10
		Второй этап	30
i	Номер единицы препарата по порядку анализа или взвешивания		от 1 до n
	Содержание действующего вещества в единице испытуемого препарата, %	Результаты рассчитывают в % от номинального значения содержания действующего вещества	Определяют экспериментально (по способу 1 или 2), как указано в фармакопейной статье или нормативной документации
	Среднее арифметическое значений , %	Вычисляют при n = 10 или n = 30
k	Константа приемлемости для f степеней свободы (f=n-1) при доверительной вероятности P, равной 95%	При n = 10	2,4
		При n = 30	2,0
s	Стандартное отклонение	Вычисляется соответственно объему выборки при n = 10 или 30
М	Эталонное значение дозы,% от ее номинального значения	При
		При	98,5
		При	101,5
AV	Первый показатель приемлемости,%	Вычисляется соответственно значению M
L1	Максимально допустимое значение AV, %	Должно выполняться условие  при n = 10 или 30	15,0
L2	Опорное значение второго показателя приемлемости, %		25,0
	Второй показатель приемлемости, %	Для величин  должно выполняться условие

 

Примечания:

1. Указаны значения М для препаратов, в которых не предусмотрено превышение дозировки действующего вещества по отношению к номинальному значению.

2. Если предусмотрен избыток в содержании действующего вещества, то эту величину выражают в процентах (Т) от номинального значения (Т>101,5%). Допускается также, если это предусмотрено в фармакопейной статье или нормативной документации, рассчитывать Т как процентное отношение среднего арифметического верхнего и нижнего пределов содержания действующего вещества в одной дозе препарата от номинального значения.

Величина М выбирается соответственно найденному значению :

- при  принимают ;

- при  принимают M=98,5% ,

- при  принимают M=T.

С использованием принятого значения М рассчитывают первый и второй показатели приемлемости, как это указано в табл. 2.

Интерпретация результатов. Если не указано иначе в фармакопейной статье или нормативной документации, то результат испытания признается удовлетворительным, если при n=10 первый показатель приемлемости .

Если это условие не выполняется, испытание продолжают на оставшихся 20 ранее отобранных единицах испытуемого препарата. Окончательный результат испытания признается удовлетворительным, если при n=30 первый показатель приемлемости  и все значения  удовлетворяют неравенству .