Лекарственные формы для ингаляций

ОФС.1.4.1.0006.15   Вводится впервые

 

Лекарственные формы для ингаляций - жидкие, мягкие или твердые лекарственные формы, предназначенные для введения в легкие действующего вещества (веществ) в виде паров или дисперсий твердых или жидких частиц в газовой среде с целью получения местного или системного эффекта.

Лекарственные формы для ингаляций могут содержать одно или более действующих веществ, растворенных или диспергированных в соответствующем носителе.

Для введения лекарственных форм для ингаляций в легкие могут быть использованы специальные устройства (ингаляторы, небулайзеры и др.).

Высвобождение - приведение в действие специального устройства распыления/доставки лекарственного средства.

Доза - количество действующего вещества, которое должно быть принято за один раз, указанное в инструкции по медицинскому применению. Для получения одной дозы лекарственной формы для ингаляций может потребоваться несколько высвобождений.

Доставляемая доза - количество действующего вещества, которое фактически получает пациент (не учитывается количество действующего вещества, осевшее на составных частях ингалятора).

Респирабельная фракция - количество действующего вещества, предположительно проникающее в легкие во время ингаляции (частицы с диаметром приблизительно от 1 до 5 мкм).

Различают твердые (порошки), мягкие (мази) и жидкие лекарственные формы для ингаляций. Выделяют три категории лекарственных препаратов, которые могут быть введены в дыхательную систему в виде жидких лекарственных форм.

A. Лекарственные формы, образующие пары при добавлении в горячую воду или при помощи соответствующего устройства (например, ингалятора), предназначенные для вдыхания с целью оказания местного или системного действия. К лекарственным формам для ингаляций, оказывающим необходимое действие в парообразном состоянии, относят растворы для ингаляций, капли для ингаляций, эмульсии для ингаляций, настойки для ингаляций, а также мази для ингаляций и таблетки для ингаляций, которые предназначены для растворения или диспергирования в жидкой среде перед применением.

Б. Жидкие лекарственные формы, предназначенные для преобразования в аэрозоль для ингаляций (для распыления) с помощью соответствующего устройства (например, небулайзера). Лекарственные формы для ингаляций, оказывающие необходимое действие в виде аэрозоля после распыления их с помощью ингалятора, могут представлять собой растворы для ингаляций, суспензии для ингаляций или эмульсии для ингаляций. Условно к этой категории также можно отнести лекарственные формы (например, таблетки, порошки, концентраты и др.), предназначенные для получения указанных лекарственных форм для ингаляций путем растворения или диспергирования в соответствующем растворителе.

Небулайзер - ингалятор, обеспечивающий преобразование жидкого лекарственного средства для распыления в дисперсию в газовой среде (аэрозоль) при помощи, как правило, электрической энергии. Небулайзеры должны обеспечивать образование дисперсных частиц подходящего размера для доставки действующего вещества в дыхательные пути и легкие. Различают компрессорные, ультразвуковые небулайзеры, либо иного типа.

B. Лекарственные формы для ингаляций, находящиеся под давлением в упаковке с дозирующей клапанно-распылительной системой. К таким лекарственным формам относят аэрозоли и спреи для ингаляций, которые в свою очередь могут представлять собой растворы, суспензии или эмульсии.

Лекарственные формы для ингаляций могут быть дозированными и недозированными.

Аэрозоль для ингаляций дозированный - аэрозоль, предназначенный для ингаляционного введения в дыхательную систему с целью оказания местного или системного действия в нижних дыхательных путях и легких и выпускаемый в упаковке с дозирующим устройством.

Порошки для ингаляций содержат одну или несколько доз порошка. Порошки применяют при помощи порошковых ингаляторов, приспособленных для использования с однодозовыми капсулами, блистерами или иными подходящими формами, содержащими порошок для ингаляций, либо имеющих резервуар для порошка. В последнем случае доза отмеряется с помощью дозирующего устройства ингалятора.

Порошок для ингаляций дозированный - порошок, предназначенный для ингаляционного введения с помощью соответствующего ингалятора в дыхательную систему, с целью оказания местного или системного действия в нижних дыхательных путях и легких.

Капсулы с порошком для ингаляций - капсулы, содержащие порошок, предназначенный для ингаляционного введения с помощью соответствующего ингалятора в дыхательную систему с целью оказания местного или системного действия в нижних дыхательных путях и легких.

Тампоны лекарственные для ингаляций - тампоны лекарственные, как правило, помещаемые в соответствующие аппликаторы цилиндрической формы с закругленными концом и отверстием, предназначенные для ингаляций через носовые ходы.

Упаковка лекарственных форм для ингаляций может быть однодозовой и многодозовой.

 

Особенности технологии

 

Вспомогательные вещества, входящие в состав лекарственных форм для ингаляций, в используемых концентрациях не должны отрицательно влиять на основное терапевтическое действие лекарственного препарата, не должны быть токсичными и не должны неблагоприятно воздействовать на функции слизистой оболочки дыхательных путей и ее реснитчатого эпителия.

В зависимости от типа лекарственной формы и природы действующего вещества (веществ) лекарственные препараты для ингаляций могут содержать пропелленты (тетрафторэтан и др.), растворители (вода, этанол и др.), антимикробные консерванты (метилпарагидроксибензоат и др.), поверхностно-активные вещества (полисорбат-20 и др.), стабилизирующие агенты (натрия эдетат и др.) и т.д.

Порошки для ингаляций содержат одно или несколько тонкодисперсных действующих веществ вместе с инертными вспомогательными веществами - "носителями" (обычно лактоза) или без них". При производстве порошков для ингаляций действующие вещества микронизируют, то есть измельчают в специальных микронизирующих устройствах.

Состав лекарственных форм для ингаляций и процесс их производства должны обеспечивать однородность дозирования и респирабельность (доставляемость в легкие) действующего вещества.

При производстве, упаковке, хранении и транспортировании лекарственных форм для ингаляций должны быть приняты меры, обеспечивающие их микробиологическую чистоту в соответствии с требованиями ОФС "Микробиологическая чистота". Стерильные лекарственные формы для ингаляций производят с использованием материалов и методов, исключающих возможность микробного загрязнения и роста микроорганизмов и обеспечивающих их стерильность в соответствии с ОФС "Стерильность".

 

Испытания

 

Лекарственные формы для ингаляций должны соответствовать общим требованиям ОФС "Лекарственные формы" и выдерживать испытания, характерные для данной лекарственной формы.

Лекарственные формы, предназначенные для ингаляций, представляющие собой растворы, капли, суспензии, эмульсии, настойки, таблетки, мази, порошки, капсулы, аэрозоли и тампоны лекарственные должны соответствовать требованиям ОФС "Растворы", ОФС "Капли", ОФС "Суспензии", ОФС "Эмульсии", ОФС "Настойки", ОФС "Таблетки", ОФС "Мази", ОФС "Порошки", ОФС "Капсулы", ОФС "Аэрозоли и спреи", ОФС "Тампоны лекарственные".

рН. Испытание проводят для лекарственных форм, предназначенных для ингаляций в парообразном состоянии, а также для жидких лекарственных форм, предназначенных для распыления с помощью небулайзера. Определение проводят потенциометрическим методом в соответствии с требованиями ОФС "Ионометрия". Если в фармакопейной статье или нормативной документации не указано иначе, то значение рН жидких лекарственных форм или твердых и мягких лекарственных форм после их растворения/диспергирования должно быть от 3,0 до 8,5.

Механические включения. Испытание проводят для дозированных аэрозолей для ингаляций и дозированных порошков для ингаляций в соответствии с методикой, указанной в фармакопейной статье или нормативной документации.

50 доз лекарственной формы пропускают через фильтр, который затем рассматривают под микроскопом, снабженным подходящим окуляром. Определяют количество частиц с диаметром более 100 мкм, учитывая фоновое загрязнение реактивов путем проведения контрольного опыта. Если в фармакопейной статье или нормативной документации не указано иначе, допускается наличие не более 50 частиц диаметром 100 мкм и более в 50 дозах лекарственной формы.

Количество доз. Испытание проводят для дозированных лекарственных форм для ингаляций, снабженных дозирующим устройством, одновременно с испытанием по показателю "Однородность доставляемой дозы". Количество доз должно быть не менее указанного на этикетке.

Респирабельная фракция. Испытание проводят для аэрозолей для ингаляций, порошков для ингаляций, капсул с порошком для ингаляций, а также жидких лекарственных форм, предназначенных для распыления и снабженных индивидуальными небулайзерами. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС "Аэродинамическое распределение мелкодисперсных частиц". Нормативные требования указывают в фармакопейной статье или нормативной документации.

Однородность доставляемой дозы (однородность дозирования). Испытание проводят для дозированных лекарственных форм для ингаляций. Контроль данного показателя для лекарственных форм в упаковках с дозирующим устройством должен проводиться не только для доз, высвобождаемых из одной упаковки, но и для доз, полученных из разных упаковок. Процедура отбора доз при оценке однородности дозирования из разных упаковок должна быть указана в фармакопейной статье или нормативной документации и должна включать в себя отбор доз в начале, в середине и в конце использования ингалятора.

Методика определения однородности доставляемой дозы для аэрозолей для ингаляций.

Высвобождение дозы проводят в соответствии со способом, описанным в инструкции по применению или в фармакопейной статье или нормативной документации; как правило, ингалятор используют в перевернутом состоянии.

Для сбора дозы используют следующий прибор и методику.

Прибор (рис. 1) состоит из держателя фильтра (А), цилиндра для сбора образцов (Б), который герметично закрепляется с держателем фильтра и адаптером (В), соединяющим цилиндр для сбора образцов и выходное отверстие ингалятора. Держатель фильтра сконструирован для использования фильтров диаметром 25 мм. Вакуумный ниппель соединяет насос и регулятор воздушного потока. Воздушный поток регулируют таким образом, чтобы воздух проходил через всю конструкцию, включая фильтр и ингалятор, со скоростью  л/мин. Фильтр и другие составляющие части конструкции должны быть совместимы с компонентами лекарственной формы и растворителями, которые используются для извлечения действующего вещества из фильтра. В собранном виде все соединения прибора должны быть герметичны.

Испытание проводят, по отдельности определяя количество действующего вещества в 10 дозах. При отсутствии иных указаний в инструкции по медицинскому применению перед использованием упаковку встряхивают в течение 5 с и отбрасывают одну дозу. При включенном насосе вставляют ингалятор в прибор и выпускают одну дозу, через 5 с насос отключают. Производят смывы с фильтра и внутренней поверхности собирательного цилиндра, используя определенные порции растворителя в соответствии с методикой, приведенной в фармакопейной статье или нормативной документации. Процедуру повторяют дополнительно 2 раза.

Необходимое количество доз отбрасывают с интервалом не менее 5 с до тех пор, пока не останется (n/2)+1 доза, где n - заявленное количество доз. Собирают 4 дозы согласно описанной выше методике.

Снова отбрасывают необходимое количество доз с интервалом не менее 5 с до тех пор, пока не останется 3 дозы. Собирают 3 последние дозы согласно описанной выше методике.

Определяют количество действующего вещества в каждой собранной порции по методике, приведенной в фармакопейной статье или нормативной документации.

Для лекарственных форм, содержащих более одного действующего вещества, проводят определение для каждого действующего вещества.

В случае если содержимое упаковки представляет собой раствор, допускается производить оценку однородности доставляемой дозы путем определения средней массы одной дозы и отклонений от средней массы.

Лекарственная форма выдерживает испытание, если 9 из 10 результатов находятся в пределах от 75 до 125% от среднего значения, а все результаты находятся в пределах от 65 до 135%. Если 2 или 3 результата выпадают из пределов 75-125%, испытание повторяют с двумя другими ингаляторами. Не более 3 из 30 значений могут выходить за пределы 75-125%, и все значения должны быть в пределах от 65 до 135%.

Методика определения доставляемой дозы для порошков для ингаляций.

Высвобождение дозы проводят в соответствии со способом, описанным в инструкции по применению. Прибор для сбора дозы аналогичен прибору, представленному на рис. 1, однако имеет больший диаметр. Для испытания собирают прибор для определения однородности дозирования в порошковых ингаляторах, представленный на рис. 2 и описанный в таблице. Размеры фильтров и трубок должны быть приемлемы для используемой скорости потока.

Определяют скорость потока и длительность отбора образца с помощью цилиндра для сбора образца по следующей процедуре.

Ингалятор готовят согласно инструкции по применению и герметично соединяют его с цилиндром для сбора образца при помощи адаптера. Соединяют одно отверстие манометра с отводом (Р1), второе отверстие манометра оставляют открытым. Включают насос, открывают двухсторонний клапан (Д). С помощью регулирующего клапана (З) устанавливают давление величиной 4,0 кПа (40,8 см ). Отсоединяют ингалятор от адаптера и, не изменяя положение регулирующего клапана (З), присоединяют измеритель скорости потока к входному отверстию системы.

Для измерения скорости исходящего потока используют либо измеритель скорости потока, откалиброванный для потока, исходящего из измерительного прибора, либо, в случае использования прибора, откалиброванного на измерение входящего потока , рассчитывают скорость исходящего потока по закону идеального газа:

 

,

 

где - атмосферное давление, мм рт.ст;

- перепад давления в измерительном приборе, мм рт.ст.

 

 

Рис. 1 - Прибор для сбора дозы в дозированных лекарственных формах, находящихся под давлением. Размеры приведены в мм

 

 

Рис. 2 - Прибор для определения однородности дозирования в порошковых ингаляторах

 

Таблица - Описание элементов прибора, предназначенного для определения однородности дозирования в порошковых ингаляторах

 

Код	Элемент прибора	Описание
А	Цилиндр для сбора образца	Количественный отбор действующего вещества. Аналогичен цилиндру на рис. 1 с размерами 34,85 мм (внутренний диаметр) х 12 см (длина)
Б	Фильтр	47 мм фильтр, например, стеклянный волокнистый фильтр
В	Соединитель	Внутренний диаметр  мм, например, короткая металлическая муфта с отводом к Р3 меньшего диаметра
Г	Вакуумная трубка	Трубка  мм (внутренний диаметр), достаточной длины для внутреннего объема  мл, например, силиконовая
Д	Двухсторонний клапан	Двухсторонний, двухпортовый электромагнитный клапан, имеющий минимальное сопротивление воздушному потоку, с внутренним диаметром  мм и временем реакции  мс
Е	Вакуумный насос	Насос должен обеспечивать достаточную скорость воздушного потока через собранную систему. Насос соединяют с двухсторонним клапаном с помощью вакуумной трубки (внутренний диаметр  мм)
Ж	Таймер	Таймер, способный регулировать двухсторонний клапан в течение необходимого времени
P1	Отвод к манометру	2,2 мм (внутренний диаметр), 3,1 мм (наружный диаметр), контактирует с внутренней поверхностью цилиндра для сбора образца. Отвод к манометру не должен открываться в атмосферу
P2 P3	Измерители давления	Измерители абсолютного давления
З	Регулирующий клапан	Клапан, регулирующий воздушный поток с максимальным значением

 

В случае если скорость потока превышает 100 л/мин, с помощью регулирующего клапана (З) устанавливают данный показатель в пределах  л/мин. Отмечают скорость потока, выходящего из измерителя, и определяют время, в течение которого 4 л воздуха проходят через ингалятор.

При присоединенном адаптере измеряют абсолютное давление с обеих сторон регулирующего клапана (точки замера Р2 и Р3, рис. 2). Соотношение Р3/Р2 должно составлять , в противном случае производят увеличение мощности насоса и повторяют измерения.

В случае ингаляторов, предназначенных для использования капсул с порошком для ингаляций, подготавливают ингалятор в соответствии с инструкцией по применению, герметично подсоединяют к прибору. Пропускают 4 л воздуха через прибор. Отсоединяют ингалятор. Производят смывы с фильтра и внутренней поверхности собирательного цилиндра, используя определенные порции растворителя в соответствии с методикой, приведенной в фармакопейной статье или нормативной документации. Повторяют процедуру 9 раз. Определяют количество действующего вещества в каждой собранной порции по методике, приведенной в фармакопейной статье или нормативной документации.

Ингаляторы, имеющие резервуар, подготавливают в соответствии с инструкцией по применению, герметично подсоединяют к прибору. Пропускают 4 л воздуха через прибор. Отсоединяют ингалятор. Производят смывы с фильтра и внутренней поверхности собирательного цилиндра, используя определенные порции растворителя в соответствии с методикой, приведенной в фармакопейной статье или нормативной документации. Повторяют процедуру 2 раза.

Необходимое количество доз отбрасывают до тех пор, пока не останется (n/2)+1 доза, где n - заявленное количество доз. Собирают 4 дозы согласно описанной выше методике.

Снова отбрасывают необходимое количество доз до тех пор, пока не останется 3 дозы. Собирают 3 последние дозы согласно описанной выше методике.

Определяют количество действующего вещества в каждой собранной порции по методике, приведенной в фармакопейной статье или нормативной документации.

Для лекарственных форм, содержащих более одного действующего вещества, проводят определение для каждого действующего вещества.

Лекарственная форма выдерживает испытание, если 9 из 10 результатов находятся в пределах от 75 до 125% от среднего значения, а все результаты находятся в пределах от 65 до 135%. Если 2 или 3 результата выпадают из пределов 75-125%, испытание повторяют с двумя другими ингаляторами. Не более 3 из 30 значений могут выходить за пределы 75-125%, и все значения должны быть в пределах от 65 до 135%.

Микробиологическая чистота. Лекарственные формы для ингаляций должны выдерживать требования ОФС "Микробиологическая чистота".

Стерильность. Стерильные лекарственные формы для ингаляций должны выдерживать испытание на стерильность в соответствии с требованиями ОФС "Стерильность".

Масса (объем) содержимого упаковки. Испытание проводят для недозированных лекарственных форм для ингаляций в соответствии с требованиями ОФС "Масса (объем) содержимого упаковки".

 

Упаковка

 

В соответствии с требованиями ОФС "Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств".

Многодозовые упаковки лекарственных форм для ингаляций категории В должны быть снабжены дозирующим устройством.

Упаковка порошков для ингаляций дозированных представляет собой индивидуальные ингаляторы: капсульные (спинхалер, ротахалер, дискхалер), резервуарные (турбухалер, циклохалер, изихалер), мультидозированные (мультидиск), обеспечивающие дозирование и введение действующего вещества в дыхательные пути.

 

Маркировка

 

В соответствии с требованиями ОФС "Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств".

Для дозированных лекарственных форм указывают количество доз в упаковке. В случаях, если для получения рекомендуемой дозы требуется более одного высвобождения, указывают необходимое число высвобождений.

 

Хранение

 

В соответствии с требованиями ОФС "Хранение лекарственных средств". В упаковке, обеспечивающей стабильность в течение указанного срока годности лекарственного препарата, в защищенном от света месте при температуре от 8 до 15°С, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации.