Настоящая общая фармакопейная статья является обобщающей и распространяется на методы, при помощи которых изменение физической характеристики вещества определяется, как функция от температуры. В ОФС представлены наиболее распространенные методы измерения изменения массы (термогравиметрия) и энергии (дифференциальная сканирующая калориметрия, дифференциальный термический анализ) в зависимости от температуры, а также метод термомикроскопии.

Метод 1. Термогравиметрия

Термогравиметрия - метод термического анализа, при котором регистрируется изменение массы исследуемого образца в зависимости от температуры.

Область применения

Термогравиметрический анализ обычно используется для измерения температуры деградации полимеров, потери массы при высушивании, для исследования полиморфных модификаций фармацевтических субстанций, кроме того термогравиметрия в комбинации с некоторыми другими физико-химическими методами рекомендована для изучения сольватов (ОФС "Полиморфизм").

Оборудование

Прибор для термогравиметрии состоит из следующих узлов:

- программируемый нагревательный элемент;

- герметичная камера с контролируемой температурой атмосферы;

- электронные весы;

- регистрирующее устройство.

Для подготовки прибора к работе необходимо провести калибровку температурной шкалы и калибровку весов. Для калибровки весов обычно используют стандартный образец кальция оксалата моногидрата, однако возможно использование других стандартных образцов. Установленное количество стандартного образца помещают в камеру для нагревания. Программируют скорость и параметры нагрева в соответствии с методикой изготовителя, и начинают нагревание вещества. Регистрация результата представляется в виде графика зависимости массы вещества от значения температуры. Далее измеряют разницу в массе между начальной и конечной точкой нагревания и сравнивают полученную величину с аналогичным показателем стандартного образца.

Методика

Условия проведения анализа указывают в фармакопейной статье. Потерю в массе при нагревании исследуемого образца (Am/m) определяют по начальному и конечному плато на термогравиметрической кривой. Также необходимо указывать

Метод 2. Дифференциальный термический анализ, дифференциальная сканирующая калориметрия.

Дифференциальный термический анализ (ДТА) и дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) - это группа методов термического анализа, основанных на измерении энергетических явлений во время нагревания образца. Методы используются для определения разницы в тепловых потоках выделенных или поглощенных испытуемым образцом по отношению к стандартному образцу в зависимости от температуры.

Область применения

Данные методы используют для изучения исследования полиморфизма, а также для изучения фазовых переходов. Кроме того, дифференциальная сканирующая калориметрия может применяться для определения содержания примесей в веществе по одной термограмме.

Оборудование

Для ДТА используют прибор, измеряющий тепловой поток. Прибор обеспечивает постоянную скорость нагревания образцов и определяет температурный дифференциал, как различие тепловых потоков исследуемого и стандартного образцов. Он состоит из печи, в которой находится одна ячейка для исследуемого образца и для образца сравнения. В приборе для ДСК используется печь с двумя отдельными ячейками для исследуемого образца и образца сравнения. В этом приборе с помощью компенсации энергии. Оба прибора также состоят из следующих узлов: программируемая система нагревания образцов, тепловой детектор, система регистрации данных. Камера прибора снабжена контролируемой атмосферой. Оба прибора необходимо откалибровать по температуре и изменению энтальпии. В качестве стандарта для калибровки используется материал, указанный в инструкции изготовителя (часто используют индий высокой степени очистки).

Методика

Условия проведения анализа указывают в фармакопейной статье. Взвешивают соответствующее количество исследуемого вещества в тигле, помещают в держатель. Параметры нагрева (начальная и конечная температуры, скорость нагревания) устанавливают согласно указаниям в фармакопейной статье. Начинают анализ и регистрируют дифференциальную термическую кривую (рис. 1) зависимости энергии от температуры или времени, попутно определяя эндотермичность или экзотермичность изменения. Температура начала соответствует пересечению базовой линии с касательной в точке перегиба кривой. Концом теплового явления считается экстремум кривой. Энтальпия явления пропорциональна площади под пиком, ограниченной базовой линией. Коэффициент пропорциональности для расчета абсолютного значения энтальпии, определяют, измеряя температуру плавления известного вещества в тех же условиях.

Рис. 1 - Дифференциальная термическая кривая (термограмма).

Для получения корректных данных каждая термограмма должна сопровождаться условиями проведения измерений, отчетом о калибровке, количеством образца, данными о хранении, параметрами прибора (чувствительность прибора и регистрирующего устройства, параметры нагревательного элемента и т.д.)

Дифференциальный термический анализ может применяться для разных целей. Например, для изучения фазовых переходов. Для этого определяется изменение теплоемкости и энтальпии фазовых переходов, которым подвергается вещество, как функции температуры. В фазовом переходе твердое тело - твердое тело выделяют аллотропию - полиморфизм, стеклование, аморфно-кристаллический переход, десольвацию. Переход жидкость - твердое тело делится на замерзание и кристалличность. Полученные данные используются для построения фазовых диаграмм, которые в свою очередь используются для определения предварительного состава.

Чаще всего дифференциальный термический анализ используется для определения чистоты исследуемого вещества. Этот метод позволяет по одной термограмме определить с помощью измерения точки плавления и теплоты плавления процентное содержание примесей в исследуемом образце. Плавление чистого кристаллического вещества при постоянном давлении характеризуется теплотой плавления . Чем чище вещество, тем уже пик соответствующий точке плавления  на термограмме, а степень расширения основания термической кривой служит надежным индикатором примесей. Для определения молярной чистоты исследуемого образца методом ДСК используют концентрационное уравнение Вант Гоффа в интегральной форме.

, где.

,

х - количество вещества в жидкой или твердой фазе при Т (в K), моль

 - эталонная температура плавления чистого вещества, K

 - молярная температура плавления, Дж

R - универсальная газовая постоянная для идеальных газов, .

С помощью этого метода реально определять примеси, содержанием не более 1,5-2% от общего количества. Кроме того, применимость этого метода определения примесей ограничена природой исследуемого образца. Так этот метод неприменим для аморфных веществ, сольватов или полиморфов, примесей, образующих твердые растворы с основным веществом, нерастворимых примесей.

Поскольку выше температуры эвтектики смеси твердая фаза содержит только чистое вещество, при дальнейшем увеличении температуры мольная фракция примеси в жидкой фазе постоянно уменьшается из-за плавления чистого вещества.

Для всех температур выше точки эвтектики справедливо выражение:

, где

F - расплавленная фракция испытуемого образца,

 - мольная фракция примеси в испытуемом образце.

Соответственно, с повышением температуры F стремится к единице, а х к . Общее уравнение выглядит:

Величину теплоты плавления рассчитывают с помощью интегрирования пика плавления (площадь под пиком). Температура плавления  экстраполируется из графика. Общее количество примесей получается умножением  на 100%.

Метод 3. Термомикроскопия.

Термомикроскопия - метод термического анализа, визуализирующий фазовые переходы исследуемого вещества. Метод основан на микроскопическом исследовании образца, подвергнутого программируемому нагреванию, в поляризованном свете.

Область применения

Данный метод обычно используется в комплексе с термогравиметрией или дифференциальным термическим анализом для определения температур фазового перехода.

Оборудование

Прибор состоит из оптического микроскопа, оснащенного источником поляризованного света, нагревательного элемента с возможностью программируемого нагревания и охлаждения, системы регистрации температур фазового перехода.

Методика

Методика микроскопии является стандартной для микроскопических методов.