Цефалотин натрия

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(6R,7R)-3-[(Ацетилокси)метил]-8-оксо-7-[(тиофен-2-илацетил)амино]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат натрия.

Полусинтетическая субстанция, полученная из продукта ферментации.

Содержание: от 96,0 % до 102,0 % в пересчёте на безводную и свободную от остаточных органических растворителей субстанцию.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый порошок.

Растворимость. Легко растворим в воде и практически нерастворим в этаноле.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

А. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»).

Образец сравнения: фармакопейный стандартный образец цефалотина натрия.

Требование: инфракрасный спектр поглощения испытуемого образца должен соответствовать инфракрасному спектру фармакопейного стандартного образца цефалотина натрия.

Б. Качественная реакция

Испытуемый образец даёт реакцию А на натрий (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S. 2,50 г испытуемого образца растворяют в воде, свободной от углерода диоксида и доводят объём раствора тем же растворителем до 25,0 мл.

Прозрачность раствора (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»). Раствор S должен быть прозрачным.

Цветность раствора (ОФС «Инструментальные методы определения цветности жидкостей»). Оптическая плотность раствора S при 450 нм не должна быть более 0,20.

pH (ОФС «Ионометрия», метод 3). От 4,5 до 7,0. Определение проводят с использованием раствора S.

Удельное оптическое вращение (ОФС «Оптическое вращение»). От +124 до +134 в пересчёте на безводную субстанцию.

1,25 г испытуемого образца растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до 25,0 мл.

Родственные примеси. Метод ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы готовят непосредственно перед использованием.

Испытуемый раствор (а). 75,0 мг испытуемого образца растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до 25,0 мл.

Испытуемый раствор (б). 5,0 мл испытуемого раствора (а) доводят водой до объёма 50,0 мл.

Раствор сравнения (а). 75,0 мг фармакопейного стандартного образца цефалотина натрия растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до 25,0 мл. 5,0 мл полученного раствора доводят водой до объёма 50,0 мл.

Раствор сравнения (б). 1,0 мл испытуемого раствора (а) доводят водой до объёма 100,0 мл.

Раствор сравнения (в). 1 мл испытуемого раствора (а) смешивают с 1 мл раствора 250 г/л хлористоводородной кислоты и 8 мл воды. Полученную смесь нагревают при 60 °С в течение 12 мин и охлаждают на ледяной бане. Введение раствора происходит немедленно.

Раствор сравнения (г). 5 мг фармакопейного стандартного образца цефалотина, содержащего примесь B растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до 5 мл.

Примечание

Примесь A (дезацетоксицефалотин): (6R,7R)-3-метил-8-оксо-7-[(тиофен-2-илацетил)амино]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота.

Примесь В (дезацетилцефалотин): (6R,7R)-3-(гидроксиметил)-8-оксо-7-[(тиофен-2-илацетил)амино]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота.

Примесь C (7-аминоцефалоспорановая кислота, 7-АЦК): (6R,7R)-3-[(ацетилокси)метил]-7-амино-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота.

Примесь D (лактон цефалотина): (5aR,6R)-6-[(тиофен-2-илацетил)амино]-5a,6-дигидро-3H,7H-азето[2,1-b]фуро[3,4-d][1,3]тиазин-1,7(4H)-дион.

Условия хроматографирования:

- колонка: длиной 0,25 м и внутренним диаметром 4,6 мм; заполненная силикагелем октадецилсилильным эндкепированным для хроматографии с размером частиц 5 мкм;

- температура колонки: 40 °С;

- подвижные фазы:

- подвижная фаза А: смешивают 3 объёма ацетонитрила для хроматографии и 97 объёмов раствора 1,742 г/л дикалия гидрофосфата, рН которого предварительно доводят фосфорной кислотой концентрированной до 2,5;

- подвижная фаза Б: смешивают 40 объёмов ацетонитрила для хроматографии и 60 объёмов раствора 1,742 г/л дикалия гидрофосфата, рН которого предварительно доводят фосфорной кислотой концентрированной до 2,5;

- режим градиентного элюирования:

- скорость потока подвижной фазы: 1,0 мл/мин;

- детектор: спектрофотометрический; длина волны, 220 нм;

- вводимый объём пробы: 20 мкл испытуемого раствора (а) и растворов сравнения (б), (в) и (г).

Относительное время удерживания (время удерживания цефалотина – около 26 мин): примесь C – около 0,2; примесь B – около 0,7; примесь D – около 0,88; примесь A – около 0,96.

Пригодность хроматографической системы (раствор сравнения (в)):

- разрешение (R_S): не менее 7,0 между пиками цефалотина и примеси D.

Пределы содержания примесей:

- примесь B: не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (б) (1,0 %);

- примесь D: не более чем в 0,5 раза больше площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (б) (0,5 %);

- любые примеси: для каждой примеси не более чем в 0,25 раза больше площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (б) (0,25 %);

- сумма примесей: не более чем в 3 раза больше площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (б) (3,0 %);

- неучитываемый предел: 0,05 от площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (б) (0,05 %).

Остаточные органические растворители (ОФС «Остаточные органические растворители»).

N,N-Диметиланилин (ОФС «N,N-Диметиланилин»). Не более 20 ppm.

2-Этилгексановая кислота (ОФС «2-Этилгексановая кислота»). Не более 0,5 %.

Вода (ОФС «Определение воды», метод 1). Не более 1,5 %.

Определение проводят с использованием 0,500 г испытуемого образца.

Микробиологическая чистота. Испытуемый образец должен выдерживать требования испытания на микробиологическую чистоту.

Испытание проводят для нестерильных субстанций.

Стерильность (ОФС «Стерильность»). Испытуемый образец должен выдерживать требования испытания на стерильность.

Испытание проводят для стерильных субстанций.

Бактериальные эндотоксины (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Менее 0,13 МЕ/мг. Испытание проводят в случае, если субстанция предназначена для использования в производстве парентеральных лекарственных препаратов без последующей процедуры удаления бактериальных эндотоксинов.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Метод ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография») в условиях, описанных в испытании «Родственные примеси», со следующими изменениями:

- подвижная фаза: смешивают 14 объёмов ацетонитрила для хроматографии и 86 объёмов раствора 6,967 г/л дикалия гидрофосфата, рН которого предварительно доводят фосфорной кислотой концентрированной до 6,0;

- детектор: спектрофотометрический; длина волны, 260 нм;

- вводимый объём пробы: 5 мкл испытуемого раствора (б) и раствора сравнения (а);

- время хроматографирования: должно в 1,5 раза превышать время удерживания цефалотина (относительное время удерживания – около 10 мин).

Содержание C₁₆H₁₅N₂NaO₆S₂ в субстанции в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте, в воздухонепроницаемой упаковке.

Если субстанция стерильная, её хранят в стерильной герметичной упаковке с контролем первого вскрытия.