ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

ФС.0.0.0000
ТРОЛАМИН
Trolaminum
Trolamine
C6H15NO3	Mr 149,2
[102-71-6]

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

2,2′,2′′-Нитрилотриэтанол.

Содержание: от 99,0 % (м/м) до 103,0 % (м/м) общего количества оснований в пересчёте на безводную и свободную от остаточных органических растворителей субстанцию.

СВОЙСТВА

Описание. Прозрачная, вязкая, бесцветная или желтоватая жидкость.

Очень гигроскопична.

Растворимость. Смешивается с водой и этанолом 96 %. Растворим в метиленхлориде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

Первая идентификация: Б, В.

Вторая идентификация: А, Б, Г.

А. Относительная плотность (ОФС «Плотность», метод 4). От 1,120 до 1,130.

Б. Показатель преломления (ОФС «Показатель преломления (индекс рефракции)»). От 1,482 до 1,485.

В. Газовая хроматография. Используют хроматограммы, полученные в испытании «Родственные примеси».

Требование: на хроматограмме испытуемого раствора время удерживания и площадь (высота) основного пика должны соответствовать времени удерживания и площади (высоте) основного пика троламина на хроматограмме раствора сравнения (а).

Г. Качественная реакция. К 1 мл испытуемого образца прибавляют 0,3 мл меди(II) cульфата раствор 12,5 %; должно появиться синее окрашивание. Прибавляют 2,5 мл натрия гидроксида раствор 8,5 % и доводят до кипения; окраска раствора не должна меняться.

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S. 12 г испытуемого образца растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до 20 мл.

Прозрачность раствора (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»). Раствор S должен быть прозрачным.

Цветность раствора (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Окраска раствора S не должна быть интенсивнее окраски раствора сравнения В₆.

Родственные примеси. Метод ГХ (ОФС «Газовая хроматография»).

Раствор внутреннего стандарта. 5,0 г 3-аминопропанола растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до 100,0 мл.

Испытуемый раствор. 10,0 г испытуемого образца растворяют в воде. Прибавляют 1,0 мл раствора внутреннего стандарта и доводят объём раствора водой до 100,0 мл.

Раствор сравнения (а). 1,0 г фармакопейного стандартного образца троламина растворяют в воде и доводят тем же растворителем до 10,0 мл.

Раствор сравнения (б). 0,1 г фармакопейного стандартного образца примеси А, 0,5 г фармакопейного стандартного образца примеси В и 0,1 г фармакопейного стандартного образца троламина растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до 10,0 мл. К 1,0 мл полученного раствора прибавляют 1,0 мл раствора внутреннего стандарта и доводят объём раствора водой до 100,0 мл.

Примечание

Примесь A (этаноламин): 2-аминоэтанол.

Примесь B (диэтаноламин): 2,2′-иминодиэтанол.

Условия хроматографирования:

- колонка: расплавленный кварц, длиной 25 м и внутренним диаметром 0,25 мм, заполненная поли(диметил)(дифенил)силоксаном, толщиной 0,50 мкм;

- газ-носитель: гелий для хроматографии;

- скорость газа-носителя: 1 мл/мин;

- деление потока: 1:35;

- режим изменения температуры:

Элемент	Время (мин.)	Температура (°С)
Колонка	0 0-8,5 8,5-14	60 60 → 230 230
Блок ввода проб		260
Детектор		280

- детектор: пламенно-ионизационный;

- вводимый объём пробы: 2 мкл; вводят воду в качестве контрольного раствора.

Порядок элюирования веществ: примесь А, 3-аминопропанол, примесь В, троламин.

Пригодность хроматографической системы (раствор сравнения (б)):

- разрешение (R_S): не менее 2,0 между пиками 3-аминопропанолом и примесью А.

Содержание примеси А в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	В1	–	отношение площади пика примеси А к площади пика 3-аминопропанола на хроматограмме испытуемого раствора;
	В0	–	отношение площади пика примеси А к площади пика внутреннего стандарта на хроматограмме раствора сравнения (б);
	a1	–	навеска испытуемого образца, мг;
	a0	–	навеска фармакопейного стандартного образца примеси А, мг;
	P	–	содержание примеси А в фармакопейном стандартном образце примеси А %.

Содержание примеси В в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	В2	–	отношение площади пика примеси В к площади пика 3-аминопропанола на хроматограмме испытуемого раствора;
	В0	–	отношение площади пика примеси В к площади пика внутреннего стандарта на хроматограмме раствора сравнения (б);
	a1	–	навеска испытуемого образца, мг;
	a0	–	навеска фармакопейного стандартного образца примеси В, мг;
	P	–	содержание примеси В в фармакопейном стандартном образце примеси В %.

Пределы содержания примесей:

- примесь А: не более 0,1 %;

- примесь В: не более 0,5 %;

- сумма примесей: не более 1,0 %;

- неучитываемый предел: не учитывают пики, отношение площади которых меньше 0,5 отношения площади пика троламина к площади пика внутреннего стандарта на хроматограмме раствора сравнения (б).

Примесь С. Метод ГХ (ОФС «Газовая хроматография»).

Смесь растворителей: ацетон – хлороформ (10:50 об/об).

Испытуемый раствор. К 2,000 г испытуемого образца прибавляют 200 мкл метанола и 0,5 г сульфаминовой кислоты. Растворяют в 8 мл воды для хроматографии и вводят в колонку А. Сосуд дважды промывают 1,5 мл воды для хроматографии, вводят смывы в колонку. Уравновешивают в течение 15 мин, затем наносят на колонку 100 мл этилацетата и собирают элюат в перегонную колбу вместимостью 250 мл. Выпаривают элюат досуха. Помещают остаток в 1 мл смеси растворителей, вводят в колонку Б и дают отстояться. Дважды промывают колонку 2 мл смеси растворителей, вводят смывы в колонку и дают ей отстояться. Промывают колонку 100 мл смеси растворителей. Наносят на колонку 120 мл ацетона и собирают элюат в перегонную колбу вместимостью 250 мл. Выпаривают элюат досуха. Остаток переносят с помощью небольшого объёма ацетона в колбу и снова упаривают досуха в токе азота. Остаток растворяют в 100 мкл триметилпентана для хроматографии, прибавляют 100 мкл
N-метилтриметилсилилтрифторацетами и нагревают при 70 °С в течение 1 ч.

Стандартный раствор (а). 50 мкл N-нитрозодиэтаноламина (примесь С) растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до 50,0 мл. 100 мкл полученного раствора доводят метанолом до 100,0 мл.

Стандартный раствор (б). 10,0 мл стандартного раствора (а) доводят метанолом до 50,0 мл.

Стандартный раствор (в). 50 мг N-нитрозодиизопропаноламина растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до 50,0 мл. 100 мкл полученного раствора доводят метанолом до 100,0 мл.

Раствор сравнения (а). К 2,000 г испытуемого образца прибавляют 200 мкл стандартного раствора (б) и 0,5 г сульфаминовой кислоты. Растворяют в 8 мл воды для хроматографии и вводят раствор в колонку А. Сосуд дважды промывают 1,5 мл воды для хроматографии, вводя смывы в колонку. Через 15 мин элюируют колонку 100 мл этилацетата, собирая элюат в перегонную колбу вместимостью 250 мл. Выпаривают элюат досуха. Помещают остаток в 1 мл смеси растворителей, вносят в колонку Б и дают отстояться. Дважды промывают колонку 2 мл смеси растворителей, вносят смывы в колонку и дать ей отстояться. Промывают колонку 100 мл смеси растворителей. Наносят на колонку 120 мл ацетона и собирают элюат в перегонную колбу вместимостью 250 мл. Выпаривают элюат досуха. Остаток переносят с помощью небольшого объёма ацетона в колбу и снова упаривают досуха в токе азота. Остаток растворяют в 100 мкл триметилпентана для хроматографии, прибавляют 100 мкл
N-метилтриметилсилилтрифторацетама и нагревают при 70 °С. в течение 1 ч.

Раствор сравнения (б). К 1,0 мл стандартного раствора (а) прибавляют 4,0 мл стандартного раствора (в) и перемешивают. 500 мкл полученного раствора переливают во флакон и упаривают досуха в токе азота. Остаток растворяют в 200 мкл триметилпентана для хроматографии, прибавляют 200 мкл N-метилтриметилсилилтрифторацетамида и нагревают при 70 °С в течение 1 ч.

Раствор сравнения (в). Во флаконе упаривают досуха 200 мкл стандартного раствора (б) в токе азота. Остаток растворяют в 100 мкл триметилпентана для хроматографии, прибавляют 100 мкл
N-метилтриметилсилилтрифторацетамида и нагревают при 70 °С в течение 1 ч.

Контрольный раствор. В газохроматографическом флаконе упаривают досуха 200 мкл метанола в токе азота. Остаток растворяют в 100 мкл триметилпентана для хроматографии, прибавляют 100 мкл
N-метилтриметилсилилтрифторацетамида и нагревают при 70 °С в течение 1 ч.

Примечание

Примесь C (N-нитрозодиэтаноламин): 2,2′-(нитрозоимино)диэтанол.

Условия хроматографирования:

- колонка А: стеклянная длиной 0,4 м и внутренним диаметром 20 мм, снабжённая краном из политетрафторэтилена и стеклянным фильтром (160), заполненная 3 г натрия сульфата безводного и смесью 17 г кизельгура для хроматографии и 3 г калия карбоната;

- колонка Б: стеклянная длиной 0,4 м и внутренним диаметром 20 мм, снабжённая краном из политетрафторэтилена и стеклянным фильтром (160), заполненная 25 г силикагеля для хроматографии (0,063–0,200 мм) в смеси растворителей. Прилагают небольшое давление для стабилизации колонки и наносят на колонку 5 г натрия сульфата безводного;

- колонка: расплавленный кварц длиной 30 м и внутренним диаметром 0,25 мм, заполненная поли(диметил)(дифенил)силоксаном. Дезактивированный основанием (толщина плёнки 1 мкм);

- газ-носитель: гелий для хроматографии;

- скорость газа-носителя: 2 мл/мин;

- деление потока: 1:10;

- режим изменения температуры:

Элемент	Время (мин.)	Температура (°С)
Колонка	0-5 5-10	180 → 280 280
Блок ввода проб		220

- детектор: хемолюминесценция;

- горелка: двойная плазменная, в режиме нитрозаминов;

- температура горелки: 450 °С;

- поток оксиления: 4,4–5,0 мл/мин;

- вводимый объём пробы: 4 мкл;

Пригодность хроматографической системы:

- разрешение (R_S): не менее 1,3 между пиками примеси С и
N-нитрозодиизопропаноламина на хроматограмме раствора сравнения (б);

- степень извлечения: не менее 50 %. Разница между площадью пика примеси С на хроматограмме, полученной с раствором сравнения (а), и площадью соответствующего пика на хроматограмме, полученной с испытуемым раствором, не менее чем в 0,5 раза превышает площадь соответствующего пика на хроматограмме, полученной с раствором сравнения (в).

Предел содержания примеси С: На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика примеси С не должна превышать разницу площадей пика примеси С на хроматогорамме раствора сравнения (а), и площадь соответствующего пика на хроматограмме испытуемого раствора (24 ppb).

Остаточные органические растворители (ОФС «Остаточные органические растворители»).

Вода (ОФС «Определение воды», метод 1). Не более 1,0 %.

Определение проводят с использованием 1,00 г испытуемого образца.

Вносят испытуемый образец в колбу для титрования, наполненную титруемым растворителем и немедленно закрывают колбу пробкой.

Сульфатная зола (ОФС «Сульфатная зола»). Не более 0,1 %.

Определение проводят с использованием 1,0 г испытуемого образца.

Микробиологическая чистота. Испытуемый образец должен выдерживать требования испытания на микробиологическую чистоту.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Титриметрия (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

1,200 мг испытуемого образца растворяют в 75 мл воды, свободной от углерода диоксида, прибавляют 0,3 мл метилового красного раствора 0,05 % и титруют 1 М раствором хлористоводородной кислоты.

1 мл 1 М раствора хлористоводородной кислоты соответствует 0,149 мг C₆H₁₅NO₃.

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренной упаковке. В защищённом от света месте.