-
- Главная
- Фармакопея
- ФСО
- Общая информация
Издание: | Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания |
Раздел: | Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания |
Связанные ФСО карточки: | |
Тип: | Фармакопейная статья (ФС) |
Внутр.№: | 6599.1 |
Статус: | Проект подготовлен |
Экспертная секция: | Секция стандартизации химико-фармацевтических субстанций (№ 2) |
Рассмотрение Фармакопейного комитета: | Одобрено ФК |
Рассмотрение экспертной секцией: | Одобрено экспертной секцией |
Публичное Обсуждение проекта: | Обсуждение завершено |
Обсуждение проекта | закончилось 09.08.2024 |
(4S,4aS,5aR,12aS)-9-[2-(трет-Бутиламино)ацетамидо]-4,7-бис(диметиламино)-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидротетрацен-2-карбоксамид.
Полусинтетический продукт, полученный в процессе ферментации.
Содержание: от 97,0 % до 102,0 % в пересчёте на безводную и свободную от остаточных органических растворителей субстанцию.
Описание. Оранжевый кристаллический порошок.
Растворимость. Легко растворим в воде, мало растворим в этаноле и гептане.
Проявляет полиморфизм (ОФС «Полиморфизм»).
ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»).
Образец сравнения: фармакопейный стандартный образец тигециклина.
Требование: инфракрасный спектр поглощения испытуемого образца должен соответствовать инфракрасному спектру фармакопейного стандартного образца тигециклина.
Если полученные спектры субстанций в твёрдом состоянии различаются, растворяют по отдельности испытуемый образец и стандартный образец в метаноле, выпаривают досуха и записывают новые спектры, используя полученные остатки.
pH (ОФС «Ионометрия», метод 3). От 7,7 до 8,2.
0,500 г испытуемого образца растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до 50,0 мл.
Родственные примеси. Метод ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»). Испытание проводят в защищённом от света месте. Растворы хранят при температуре 2–8 °C и используют в течение 12 ч.
Раствор А. К 4,35 г/л дикалия гидрофосфата прибавляют раствор 0,5 г/л натрия гидросульфита и при помощи раствора 56,1 г/л калия гидроксида доводят pH раствора до 8,0.
Испытуемый раствор (а). 50,0 мг испытуемого образца растворяют в растворе А и доводят объём раствора тем же растворителем до 100,0 мл.
Испытуемый раствор (б). 10,0 мл испытуемого раствора (а) доводят раствором А до объёма 50,0 мл.
Раствор сравнения (а). 50,0 мг фармакопейного стандартного образца тигециклина доводят раствором А до объёма 100,0 мл. 10,0 мл полученного раствора доводят раствором А до объёма 50,0 мл.
Раствор сравнения (б). 1,0 мл испытуемого раствора (а) доводят раствором А до объёма 100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят раствором А до объёма 10,0 мл.
Раствор сравнения (в). 2 мг фармакопейного стандартного образца тигециклина примесь B и 2 мг миноциклина гидрохлорида (примесь C) растворяют в растворе А и доводят объём раствора тем же растворителем до 25,0 мл. 3 мл полученного раствора доводят раствором А до объёма 20,0 мл. К 1,0 мл полученного раствора прибавляют 2,5 мг фармакопейного стандартного образца тигециклина для проверки пригодности хроматографической системы (содержит примесь A) и доводят раствором А до объёма 5 мл.
Раствор сравнения (г). 2,5 мг фармакопейного стандартного образца тигециклина для проверки пригодности хроматографической системы (содержит примесь A) растворяют в растворе А и доводят объём раствора тем же растворителем до 5 мл.
Раствор сравнения (д). 10 мл испытуемого раствора (а) выдерживают на воздухе и свету в течение 1 ч для получения примеси D.
Примесь A: (4R,4aS,5aR,12aS)-9-[2-(трет-бутиламино)ацетамидо]-4,7-бис(диметиламино)-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидротетрацен-2-карбоксамид.
Примесь B (9-аминоминоциклин): (4S,4aS,5aR,12aS)-9-амино-4,7-бис(диметиламино)-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидротетрацен-2-карбоксамид.
Примесь C (миноциклин): (4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-бис(диметиламино)-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидротетрацен-2-карбоксамид.
Примесь D: (7S,8R)-3-[2-(трет-бутиламино)ацетамидо]-7-[[4-карбамоил-2-(диметиламино)-3,5,6-тригидроксифенил]метил]-6-карбокси-5,8-дигидрокси-N,N-диметил-4-оксо-7,8-дигидронафталин-1(4Н)-иминий.
- колонка: длиной 0,15 м и внутренним диаметром 4,6 мм; заполненная силикагелем октадецилсилильным эндкепированным для хроматографии с размером частиц 3 мкм;
- подвижная фаза А: 4,35 г дикалия гидрофосфата и 0,93 г натрия эдетата растворяют в 940 мл воды для хроматографии, доводят pH фосфорной кислотой концентрированной до 6,4; доводят водой для хроматографии до объёма 950 мл и полученный раствор доводят ацетонитрилом для хроматографии до объёма 1000 мл;
- подвижная фаза Б: 4,35 г дикалия гидрофосфата и 0,93 г натрия эдетата растворяют в 490 мл воды для хроматографии, доводят pH фосфорной кислотой концентрированной до 6,4; доводят водой для хроматографии до объёма 500 мл и полученный раствор доводят ацетонитрилом для хроматографии до объёма 1000 мл;
- режим градиентного элюирования:
- скорость потока подвижной фазы: 1,0 мл/мин;
- детектор: спектрофотометрический; длина волны, 248 нм;
- вводимый объём пробы: по 25 мкл испытуемого раствора (а) и растворов сравнения (б) и (в).
Идентификация примесей: для идентификации пиков примесей примеси A, примеси B и примеси C используют хроматограммы раствора сравнения (в) и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу тигециклина для проверки пригодности хроматографической системы.
Относительное время удерживания (время удерживания тигециклина – около 20 мин): примесь B – около 0,6; примесь A – около 0,7; примесь C – около 1,6.
Пригодность хроматографической системы (раствор сравнения (в)):
- разрешение (RS): не менее 1,6 между пиками примеси B и примеси A.
Расчёт содержания примесей в процентах:
- для каждой примеси используйте концентрацию тигециклина в растворе сравнения (б).
- неидентифицированные примеси: для каждой примеси, не более 0,10 %;
- сумма примесей: не более 1,0 %;
- неучитываемый предел: 0,05 %.
Примесь D. Метод ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография») в условиях, описанных в испытании «Родственные примеси», со следующими изменениями:
- вводимый объём пробы: испытуемый раствора (а) и растворы сравнения (б) и (д);
Идентификация примесей: для идентификации пика примеси D используют хроматограмму раствора сравнения (д).
Относительное время удерживания (время удерживания тигециклина – около 20 мин): примесь D – около 0,36.
- примесь D: не более чем в 0,2 раза превышает площадь пика тигециклина на хроматограмме раствора сравнения (б) (0,02%).
Остаточные органические растворители (ОФС «Остаточные органические растворители»).
Вода (ОФС «Определение воды», метод 2). Не более 2,5 %.
Определение проводят с использованием 60,0 мг испытуемого образца методом выпаривания при 90 °С.
Сульфатная зола (ОФС «Сульфатная зола»). Не более 0,1 %.
Определение проводят с использованием 1,0 г испытуемого образца.
Микробиологическая чистота. Испытуемый образец должен выдерживать требования испытания на микробиологическую чистоту.
Испытание проводят для нестерильных субстанций.
Стерильность (ОФС «Стерильность»). Испытуемый образец должен выдерживать требования испытания на стерильность.
Испытание проводят для стерильных субстанций.
Метод ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография») в условиях, описанных в испытании «Родственные примеси», со следующими изменениями:
- колонка: длиной 0,15 м и внутренним диаметром 4,6 мм; заполненная силикагелем октадецилсилильным эндкепированным для хроматографии с размером частиц 5 мкм;
- подвижная фаза: смешивают 14 объёмов ацетонитрила для хроматографии и 86 объёмов раствора, содержащего 4,35 г/л дикалия гидрофосфата и 0,93 г/л натрия эдетата, pH которого предварительно доводят фосфорной кислотой концентрированной до 6,2;
- вводимый объём пробы: по 20 мкл испытуемого раствора (б) и растворов сравнения (а) и (г);
- время хроматографирования: должно в 4,5 раза превышать время удерживания тигециклина.
Относительное время удерживания (время удерживания тигециклина – около 12 мин): примесь A – около 0,6.
Пригодность хроматографической системы (раствор сравнения (г)):
- разрешение (RS): не менее 3,0 между пиками примеси A и тигециклином.
Содержание C29H39N5O8 в субстанции в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:
В атмосфере азота, в герметично укупоренной упаковке, при температуре от 2 °C до 8 °C, в защищённом от света месте.
Если субстанция стерильная, её хранят в стерильной герметичной упаковке с контролем первого вскрытия.