Теофиллин

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

1,3-Диметил-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дион.

Содержание: от 99,0 % до 101,0 % в пересчёте на сухую субстанцию.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Мало растворим в воде, умеренно растворим в этаноле (96 %).

Растворяется в растворах щелочей, аммиака и в минеральных кислотах.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

Первая идентификация: Б, Г.

Вторая идентификация: А, В, Г, Д.

А. Температура плавления (ОФС «Температура плавления – капиллярный метод»). От 270 °С до 274 °С. Испытуемый образец предварительно высушивают при температуре 100–105 °С.

Б. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в инфракрасной области»).

Образец сравнения: фармакопейный стандартный образец теофиллина.

Требование: инфракрасный спектр испытуемого образца должен соответствовать инфракрасному спектру фармакопейного стандартного образца теофиллина.

В. К 10 мг испытуемого образца прибавляют 1,0 мл раствора 360 г/л калия гидроксида Р и нагревают на водяной бане при температуре 90 °С в течение 3 мин, затем прибавляют 1,0 мл сульфаниловой кислоты раствора диазотированного Р; медленно появляется красное окрашивание. Параллельно проводят контрольный опыт.

Г. Потеря в массе при высушивании (см. раздел Испытания).

Д. Испытуемый образец даёт реакцию на ксантины (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S. 0,5 г испытуемого образца растворяют при нагревании в воде, свободной от углерода диоксида Р, охлаждают и доводят объём раствора тем же растворителем до 75 мл.

Прозрачность раствора (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»). Раствор S должен быть прозрачным.

Цветность раствора (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод II). Раствор S должен быть бесцветным.

Кислотность. К 50 мл раствора S прибавляют 0,1 мл метилового красного раствора Р; раствор окрашивается в красный цвет. Окраска индикатора должна изменяться на жёлтый при прибавлении не более 1,0 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида.

Родственные примеси. Жидкостная хроматография (ОФС «Жидкостная хроматография»).

Испытуемый раствор. 40 мг испытуемого образца растворяют в подвижной фазе и доводят объём раствора тем же растворителем до 20,0 мл.

Раствор сравнения (а). 1,0 мл испытуемого раствора доводят подвижной фазой до объёма 100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят подвижной фазой до объёма 10,0 мл.

Раствор сравнения (б). 10 мг теобромина Р растворяют в подвижной фазе, прибавляют 5 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора подвижной фазой до 100 мл. 5 мл полученного раствора доводят подвижной фазой до объёма 50 мл.

Примечание

Примесь А (кофеин): 1,3,7-триметил-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дион.

Примесь В: 3-метил-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дион.

Примесь С: N-(6-амино-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-татрагидропиримидин-5-ил)формамид.

Примесь D (теофиллидин): N-метил-5-(метиламино)-1H-имидазол-4-карбоксамид.

Условия хроматографирования:

− колонка: длиной 0,25 м и внутренним диаметром 4 мм, заполненная силикагелем для хроматографии, октадецилсилильным Р с размером частиц 7 мкм;

− подвижная фаза: смешивают 7 объёмов ацетонитрила для хроматографии Р и 93 объёма раствора 1,36 г/л натрия ацетата Р, содержащего 5,0 мл/л уксусной кислоты ледяной Р;

− скорость потока: 2,0 мл/мин;

− детектор: спектрофотометрический, длина волны 272 нм;

− объём вводимой пробы: 20 мкл;

− время хроматографирования: должно в 3,5 раза превышать время удерживания теофиллина.

Относительное удерживание (время удерживания теофиллина – около 6 мин): примесь С – около 0,3; примесь В – около 0,4; примесь D – около 0,5; примесь А – около 2,5.

Пригодность хроматографической системы (раствор сравнения (б)):

− разрешение: не менее 2,0 между пиками теобромина и теофиллина.

Пределы содержания примесей:

− примеси А, В, С, D: для каждой примеси не более чем площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а) (0,1 %);

− любая другая примесь: для каждой примеси не более чем площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а) (0,1 %);

− сумма примесей: не более чем 5-кратная площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а) (0,5 %);

− неучитываемый предел: 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (а) (0,05 %).

Потеря в массе при высушивании (ОФС «Потеря в массе при высушивании»). Не более 0,5 %.

1,000 г испытуемого образца высушивают в лабораторной печи при температуре 105 °С.

Сульфатная зола (ОФС «Сульфатная зола»). Не более 0,1 %.

Определение проводят с использованием 1,0 г испытуемого образца.

Остаточные органические растворители (ОФС «Остаточные органические растворители»).

Микробиологическая чистота. Испытуемый образец должен выдерживать требования испытания на микробиологическую чистоту.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Титриметрия (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

0,150 г испытуемого образца растворяют в 100 мл воды Р, прибавляют 20 мл 0,1 М раствора серебра нитрата и встряхивают. Титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида в присутствии 1 мл бромтимолового синего раствора Р1 в качестве индикатора.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 18,02 мг C₇H₈N₄O₂.