-
- Главная
- Фармакопея
- ФСО
- Общая информация
Издание: | Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания |
Раздел: | Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания |
Связанные ФСО карточки: | |
Тип: | Фармакопейная статья (ФС) |
Внутр.№: | 6598.1 |
Статус: | Проект подготовлен |
Экспертная секция: | Секция стандартизации химико-фармацевтических субстанций (№ 2) |
Рассмотрение Фармакопейного комитета: | Одобрено ФК |
Рассмотрение экспертной секцией: | Одобрено экспертной секцией |
Публичное Обсуждение проекта: | Обсуждение завершено |
Обсуждение проекта | закончилось 09.08.2024 |
Смесь (2R,4aR,5aR,6S,7S,8R,9S,9aR,10aS)-4a,7,9-тригидрокси-2-метил-6,8-бис(метиламино)декагидро-4H-пирано[2,3-b][1,4]бензодиоксин-4-она (спектиномицина) дигидрохлорида пентагидрата и (2R,4R,4aS,5aR,6S,7S,8R,9S,9aR,10aS)-2-метил-6,8-бис(метиламино)декагидро-2H-пирано[2,3-b][1,4]бензодиоксин-4,4a,7,9-тетраола ((4R)-дигидроспектиномицина) дигидрохлорида пентагидрата.
Смесь продуцируется Streptomyces spectabilis или любым другим способом.
- (4R)-дигидроспектиномицина дигидрохлорид: не более 9,0 % в пересчёте на безводную и свободную от остаточных органических растворителей субстанцию;
- сумма содержания
спектиномицина дигидрохлорида и
(4R)-дигидроспектиномицина дигидрохлорида: от 93,0 % до 102,0 % в пересчёте
на безводную и свободную от остаточных органических растворителей субстанцию.
Растворимость. Легко растворим в воде и очень мало растворим в этаноле 96 %.
А. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»).
Образец сравнения: фармакопейный стандартный образец спектиномицина гидрохлорид.
Требование: инфракрасный спектр поглощения испытуемого образца должен соответствовать инфракрасному спектру фармакопейного стандартного образца спектиномицина гидрохлорида.
Б. Качественная реакция. 1,0 мл раствора S (см. раздел Испытания) растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до 10 мл. Полученный раствор даёт реакцию (А) на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).
Раствор S. 2,50 г испытуемого образца растворяют в воде, свободной от углерода диоксида и доводят объём раствора тем же растворителем до 25,0 мл.
Прозрачность раствора (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»). 2,0 мл раствора S доводят водой до объёма 20,0 мл. Полученный раствор должен быть прозрачным.
Цветность раствора (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2). Раствор полученный в испытании «Прозрачность раствора» должен быть бесцветным.
pH (ОФС «Ионометрия», метод 3). От 3,8 до 5,6. Определение проводят с использованием раствора S.
Удельное оптическое вращение (ОФС «Оптическое вращение»). От +15,0 до +21,0 в пересчёте на безводную и свободную от остаточных органических растворителей субстанцию. Определение проводят с использованием раствора S в течение 20 мин после приготовления.
Родственные примеси. Метод ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Все растворы готовят непосредственно перед использованием.
Испытуемый раствор. 15,0 мг испытуемого образца растворяют в подвижной фазе и доводят объём раствора подвижной фазой до 100,0 мл.
Раствор сравнения (а). 3 мг фармакопейного стандартного образца спектиномицина для проверки пригодности хроматографической системы растворяют в подвижной фазе и доводят объём раствора подвижной фазой до 20 мл.
Раствор сравнения (б). 1,0 мл испытуемого раствора доводят подвижной фазой до объёма 100,0 мл.
Раствор сравнения (в). 3,0 мл раствора сравнения (б) доводят подвижной фазой до объёма 10,0 мл.
Примесь A (актинамин): 1,3-дидезокси-1,3-бис(метиламино)-мио-инозитол.
Примесь C ((4S)-дигидроспектиномицин): (2R,4S,4aS,5aR,6S,7S,8R,9S,9aR,10aS)-2-метил-6,8-бис(метиламино)декагидро-2H-пирано[2,3-b][1,4]бензодиоксин-4,4a,7,9-тетраол.
Примесь D (дигидроксиспектиномицин): (2R,3R,4S,4aS,5aR,6S,7S,8R,9S,9aR,10aS)-2-метил-6,8-бис(метиламино)декагидро-2H-пирано[2,3-b][1,4]бензодиоксин-3,4,4a,7,9-пентаол.
Примесь E (N-дезметилспектиномицин): (2R,4aR,5aR,6S,7R,8R,9S,9aR,10aS)-6-амино-4a,7,9-тригидрокси-2-метил-8-(метиламино)декагидро-4H-пирано[2,3-b][1,4]бензодиоксин-4-он.
Примесь F (триол спектиномицин): (2S,4S,6R)-4-гидрокси-6-метил-2-[[(1r,2R,3S,4r,5R,6S)-2,4,6-тригидрокси-3,5-бис(метиламино)циклогексил]окси]дигидро-2H-пиран-3(4H)-он.
Примесь G (тетрагидроксиспектиномицин): (2R,3S,4aR,5aR,6S,7S,8R,9S,9aR,10aS)-3,4a,7,9-тетрагидрокси-2-метил-6,8-бис(метиламино)декагидро-4H-пирано[2,3-b][1,4]бензодиоксин-4-он.
- колонка: длиной 0,25 м и внутренним диаметром 4,6 мм; заполненная силикагелем октадецилсилильным, деактивированным по отношению к основаниям, для хроматографии с размером частиц 5 мкм;
- температура колонки: 15–25 °С, постоянная;
- подвижная фаза: 4,2 г щавелевой кислоты дигидрата и 2,0 мл гептафтормасляной кислоты растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до 1000 мл; pH полученного раствора доводят натрия гидроксида раствором 20 % до 3,2, прибавляют 105 мл ацетонитрила и перемешивают; полученный раствор фильтруют через мембранный фильтр (размер по 0,45 мкм) и дегазируют гелием для хроматографии в течение 10 мин;
- скорость потока подвижной фазы: 1,0 мл/мин;
- постколоночный реактив: натрия гидроксида раствор насыщенный, свободный от карбонатов разбавляют водой до получения концентрации 21 г/л NaOH. Перед использованием полученный раствор дегазируют гелием для хроматографии в течение 10 мин. Реактив добавляют без импульсов в сток колонки, используя полимерный змеевик объёмом 375 мкл;
- скорость потока постколоночного реактива: 0,5 мл/мин;
- детектор: импульсный амперометрический с использованием золотого индикаторного электрода диаметром 1,4 мм или более, подходящие электрод сравнения и вспомогательный электрод из нержавеющей стали, которые поддерживают напряжение +0,12 В для детектирования, +0,70 В для окисления и –0,60 В для восстановления. Температура измерительной камеры 15–25 °С, постоянная. Перед использованием индикаторного электрода рекомендуется его очистить, чтобы повысить чувствительность детектора и увеличить соотношение сигнал/шум (S/N);
- вводимый объём пробы: 20 мкл;
- время хроматографирования: должно в 1,5 раза превышать время удерживания спектиномицина.
Идентификация примесей: для идентификации пиков примеси A, примеси D и примеси E используют хроматограмму раствора сравнения (а) и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу спектиномицина для проверки пригодности хроматографической системы и относительное время удерживания.
Относительное время удерживания (время удерживания спектиномицина – от 11 мин до 20 мин): примесь A – около 0,5; примесь F – около 0,53; примесь G – около 0,6; примесь D – около 0,7; примесь E – около 0,9; (4R)-дигидроспектиномицин – около 1,3; примесь C – около 1,4.
Пригодность хроматографической системы (раствор сравнения (а)):
- разрешение (RS): не менее 1,5 между пиком примеси E и пиком спектиномицина.
- поправочный коэффициент: умножают площадь пика примеси A на 0,4;
- примеси A, C, F, G: для каждой примеси не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (б) (1,0 %);
- примеси D, E: для каждой примеси не более чем в 4 раза больше площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (б) (4,0 %);
- любые примеси: для каждой примеси не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (б) (1,0 %);
- сумма примесей: не более чем в 6 раз больше площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (б) (6,0 %);
- неучитываемый предел: площадь основного пика на
хроматограмме раствора сравнения (в) (0,3 %); не учитывают пик
(4R)-дигидроспектиномицина.
Остаточные органические растворители (ОФС «Остаточные органические растворители»).
Вода (ОФС «Определение воды», метод 1). От 16,0 до 20,0 %.
Определение проводят с использованием 0,100 г испытуемого образца.
Сульфатная зола (ОФС «Сульфатная зола»). Не более 1,0 %.
Определение проводят с использованием 1,0 г испытуемого образца.
Микробиологическая чистота. Испытуемый образец должен выдерживать требования испытания на микробиологическую чистоту.
Испытание проводят для нестерильных субстанций.
Стерильность (ОФС «Стерильность»). Испытуемый образец должен выдерживать требования испытания на стерильность.
Испытание проводят для стерильных субстанций.
Бактериальные эндотоксины (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Менее 0,09 МЕ/мг. В испытании для приготовления растворов используется натрия гидрокарбоната раствор 4,2 %, разведённый в 10 раз.
Метод ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография») в условиях, описанных в испытании «Родственные примеси», со следующими изменениями.
Испытуемый раствор. 40,0 мг испытуемого образца растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до 50,0 мл. Раствор отстаивают в течение не менее 15 ч и не более 72 ч (образование аномеров). 5,0 мл полученного раствора доводят раствором подвижной фазы до объёма 50,0 мл.
Раствор сравнения. 40,0 мг фармакопейного стандартного образца спектиномицина гидрохлорида, содержащего (4R)-дигидроспектиномицин, растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до 50,0 мл. Раствор отстаивают в течение такого же времени, что и испытуемый раствор (образование аномеров). 5,0 мл полученного раствора доводят раствором подвижной фазы до объёма 50,0 мл.
Пригодность хроматографической системы:
- повторяемость: относительное стандартное отклонение не более 3,0 % для основного пика при 6 введениях испытуемого раствора.
Содержание спектиномицина дигидрохлорида и
(4R)-дигидроспектиномицина дигидрохлорида в субстанции в пересчёте на безводное
и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:
Содержание (4R)-дигидроспектиномицина дигидрохлорида, с
учётом установленного содержания суммы спектиномицина
дигидрохлорида и
(4R)-дигидроспектиномицина
дигидрохлорида в фармакопейном
стандартном образце спектиномицина гидрохлорида, в субстанции в
пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей
вещество в процентах (X) вычисляют по
формуле:
В плотно укупоренной упаковке.
Если субстанция стерильная, её хранят в стерильной герметичной упаковке с контролем первого вскрытия.