ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

ФС.0.0.0000
Вводится впервые
НОРФЛУРАН
Norfluranum
Norflurane
C2H2F4	Mr 102,0
[811-97-2]

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

1,1,1,2-Тетрафторэтан (HFC 134a).

СВОЙСТВА

Описание. Прозрачный, бесцветный газ, жидкость под давлением.

Гигроскопичен, негорючий газ.

Растворимость. При 20 °C и давлении 101 кПа мало растворим в воде, легко растворим в этаноле (96%).

Относительная плотность. Около 1,23 при 20 °C, для газа в жидкой фазе.

Температура кипения. Около – 26 °С.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

Проводят идентификацию А или Б.

А. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в инфракрасной области»). Испытание проводят при атмосферном давлении.

Испытуемый образец: Разбавляют норфлуран азотом Р (примерно 20:80 об/об в зависимости от чувствительности спектрофотометра).

Спектр сравнения: фармакопейный стандартный инфракрасный спектр норфлурана.

Требование: инфракрасный спектр поглощения испытуемого образца должен соответствовать фармакопейному стандартному инфракрасному спектру норфлурана.

Б. Масс-спектрометрия (ОФС «Масс-спектрометрия»).

Требование: масс-спектр, испытуемого образца должен соответствовать масс-спектру норфлурана (Рисунок 1).

Рисунок 1 – Масс-спектр норфлурана

ИСПЫТАНИЯ

Кислотность. Не более 0,1 ppm, выраженное как HCl.

200 мл деионизированной воды Р, предварительно нейтрализованной по бромкрезолового пурпурного раствору Р, помещают в стеклянную склянку для промывания газов, снабжённую распределительной трубкой с диском из спечённого стекла. Пропускают 750 г испытуемого образца через воду со скоростью около 60 л/ч. Титруют 0,02 М раствором гидроксида натрия, в присутствии бромкрезолового пурпурного раствора Р в качестве индикатора до изменения окраски от жёлтой до сине-фиолетовой. Проводят контрольное титрование с использованием деионизированной воды Р.

1 мл 0,02 М раствора гидроксида натрия соответствует 0,729 мг HCl.

Нелетучие вещества. Не более 50 ppm.

Проводят испытание, используя стеклянный сосуд с двойными стенками (Рисунок 2).

Высушивают съёмную часть в печи при температуре 105 ± 2 °C в течение 30 мин. Дают остыть в эксикаторе и взвешивают с точностью до 0,1 мг. Подсоединяют к сосуду.

Взвешивают газовый баллон с точностью до 1 г. Наполняют сосуд примерно 500 мл сжиженного газа и снова взвешивают газовый баллон. Определяют массу испытуемого образца по разнице веса. Используют подходящее нагревательное устройство, например водяную баню, нагревают съёмную часть так, чтобы испытуемый образец испарился примерно за 2 ч. Высушивают съёмную часть в печи при температуре 105 ± 2 °C в течение 30 мин. Дают остыть в эксикаторе и взвешивают с точностью до 0,1 мг. Определяют массу остатка по разнице веса.

Содержание нелетучих веществ в испытуемом рассчитывают по формуле:

где:		–	масса остатка, в миллиграммах;
	M	–	масса испытуемого образца, в граммах.

Рисунок 2 – Стеклянный двустенный сосуд

Размеры в миллиметрах

Неконденсирующиеся газы. Не более 1,5 % (об/об).

Газовая хроматография (ОФС «Газовая хроматография»).

Испытуемый газ. Проба берётся из паровой фазы, удерживая баллон в вертикальном положении. Освобождают газовый контур (газовую петлю) с помощью многоходового крана и аккуратно заполняют его газом, подлежащим анализу.

Газы сравнения. Смесь окружающего воздуха в гелии для хроматографии Р, в соответствующем диапазоне концентраций от 0,5 % до 2,0 %.

Условия хроматографирования:

– колонка: из нержавеющей стали длиной 5 м и внутренним диаметром 2 мм, заполненная силикагелем для хроматографии, оксипропионитрилсилильным Р с размером частиц 150-180 мкм;

– газ-носитель: гелий для хроматографии Р;

– скорость потока: 21 мл/мин;

– температура:

– колонки 80 °С;

– блока ввода проб 150 °C;

– детектора 180 °C;

– детектор: термокондуктометрический;

– объём вводимой пробы: 150 мкл петлевой инжектор;

– время хроматографирования: 10 мин.

Относительное удерживание (время удерживания норфлурана около 4 мин): неконденсирующиеся газы - около 0,4.

Определяют концентрацию (об/об) неконденсирующихся газов в испытуемом газе, используя калибровочную кривую, полученную с использованием газов сравнения.

Родственные примеси. Газовая хроматография (ОФС «Газовая хроматография»), оснащённая системой отбора проб с газовым клапаном и криогенным блоком, в сочетании с масс-спектрометрией (ОФС «Масс-спектрометрия»).

Испытуемый газ. Подсоединяют баллон к системе отбора проб с газовым клапаном и отбирают пробу из жидкой фазы. Затем откачивают воздух из контура, включая линию передачи, с помощью многоходового крана и вакуумного насоса. Открывают клапаны баллона и осторожно заполняют контур испытуемым образцом.

Газ сравнения (а). Готовят смесь примесей в гелии для хроматографии Р, ожидаемых в испытуемом газе (Таблица 1) в концентрации от 2 ppm до 6 ppm каждой, всегда включая примесь G.

Газ сравнения (б). Готовят смесь FC 1318my/c (примесь S) и FC 1318my/t (примесь T) в гелии для хроматографии Р в общей концентрации приблизительно 20 ppm.

Газ сравнения (в). Готовят смесь CFC 114 (примесь L) и HCC 40 (примесь W) в гелии для хроматографии Р в концентрации приблизительно 1 ppm каждой.

Газ сравнения (г). Готовят 5-кратное разбавление газа сравнения (a) в гелии для хроматографии Р.

Примечание

Примесь A: дихлордифторметан (CFC 12 [75-71-8]).

Примесь B: (2RS)-2-хлор-1,1,1,2-тетрафторэтан (HCFC 124 [2837-89-0]).

Примесь C: 1,1,2,2-тетрафторэтан (HFC 134 [359-35-3]).

Примесь D: 1,1,1-трифторэтан (HFC 143a [420-46-2]).

Примесь Е: 1,1-дифторэтан (HFC 152a [75-37-6]).

Примесь F: 1,1-дихлор-2,2-дифторэтен (CFC 1112a [79-35-6]).

Примесь G: 1-хлор-2,2-дифторэтен (HCFC 1122 [359-10-4]).

Примесь H: (1Z)-1,2,3,3,3-пентафторпроп-1-ен (HFC 1225ye/c [5528-43-8]).

Примесь I: 3,3,3-трифторпроп-1-ен (HFC 1243zf [677-21-4]).

Примесь L: 1,2-дихлор-1,1,2,2-тетрафторэтан (CFC 114 [76-14-2]).

Примесь S: (2Z)-1,1,1,2,3,4,4,4-октафторбут-2-ен (FC 1318my/c [1516-65-0]).

Примесь T: (2E)-1,1,1,2,3,4,4,4-октафторбут-2-ен (FC 1318my/t [1516-64-9]).

Примесь W: хлорметан (метилхлорид, HCC 40 [74-87-3]).

Условия хроматографирования:

колонка: из плавленого кварца длиной 60 м и внутренним диаметром 0,18 мм, покрытая слоем цинопропил(3)фенил(3)метил(94)полисилоксаном Р, толщиной 1 мкм;

– газ-носитель: гелий для хроматографии Р;

– скорость потока: 1,1 мл/мин;

– деление потока: 1:75;

– режим изменения температуры:

Элемент	Время (мин)	Температура (°С)
Колонка	0-2 2-7,2 7,2-14 14-18,7 18,7-21,2	–25 –25→–12 –12→15 15→250 250
Блок ввода проб		150

– детектор: масс-спектрометрический; следующие настройки были признаны подходящими и приведены в качестве примеров; если у детектора другие параметры настройки, регулируют настройки детектора так, чтобы они соответствовали критериям пригодности системы:

– режим ионизации: электронный удар (70 эВ);

– ток ловушки: 0,2 мА;

– массовый диапазон: 30–300 Да;

– скорость сканирования: ≤ 0,2 с/скан;

– температура: источник ионов: 160 °С; линия передачи: 200 °С;

– объём вводимой пробы: 500 мкл.

Идентификация пиков примесей: используют реконструированную ионную хроматограмму, полученную с помощью газа сравнения (а), и информацию, представленную в таблице 1.

Пригодность хроматографической системы:

– разрешение (R_S): не менее 1,4 между пиками FC 1318my/c (примесь S) и FC 1318my/t (примесь T) на хроматограмме газа сравнения (б);

– отношение «сигнал/шум»: не менее 10 для CFC 114 (примесь L) и HCC 40 (примесь W) на хроматограмме газа сравнения (в).

Селективность – коэлюирование: несколько примесей элюируются с разрешением менее 1; для обнаружения и количественной оценки потенциальных совместно элюирующихся соединений необходим тщательный осмотр отдельных ионных следов; относительные удерживания этих соединений указаны курсивом в таблице 1.

Перед оценкой наличия отдельных примесей в реконструированной ионной хроматограмме может потребоваться подходящее вычитание фона. Необходимо учитывать два потенциальных источника фона: использование криоохлаждения (жидкий диоксид углерода, m/z 44) и возможное засорение колонки (силоксаны, несколько ионов с m/z более 200).

Если пик наблюдается при времени удерживания, когда возможно совместное элюирование, то идентификацию и количественную оценку применяют к каждому из совместно элюирующихся соединений.

Расчёт содержания ppm:

– для примесей A, B, C, D, E, F, G, H и I используют концентрацию соответствующей примеси в газе сравнения (a);

– для других примесей используют концентрацию примеси G в газе сравнения (a);

– для порога информирования используют концентрацию примеси G в газе сравнения (г).

Пределы содержания примесей:

Насыщенные примеси:

– HFC 134 (примесь C): не более 1000 ррm;

– HFC 152a (примесь E): не более 500 ррm;

– CFC 12 (примесь A), HCFC 124 (примесь B): не более 100 ppm для каждой примеси;

– HFC 143a (примесь D): не более 50 ppm.

Ненасыщенные примеси:

– CFC 1112a (примесь F), HCFC 1122 (примесь G), HFC 1225ye/c (примесь H), HFC 1243zf (примесь I): не более 5 ppm для каждой примеси.

Другие обнаруживаемые примеси:

– другие насыщенные или ненасыщенные примеси или неизвестные примеси: не более 5 ppm для каждой примеси;

– сумма других обнаруживаемых примесей: не более 10 ppm.

Сумма примесей: не более 1000 ppm;

Порог информирования: 1 ppm.

Вода (ОФС «Микроопределение воды»). Не более 10 ppm.

Определение проводят с использованием 30,0 г испытуемого образца.

Будьте осторожны, чтобы избежать поглощения воды испытуемым газом во время испытания.

Переносят испытуемый образец в жидкой фазе из перевёрнутого стального цилиндра в вакуумированную ёмкость для образца. Для переноса образца подсоедините металлическую трубку с фитингами на одном конце к вентилю цилиндра, а на другом конце – к игольчатому клапану ёмкости для образца.

Таблица 1 – Примеси нофлурана:квантифицированные ионы и относительные удерживания

Примесь	Код	Структура	Mr	Квантифицирован ный ион	Относитель ное удерживание
P	CFC 13	CClF3	104	69	0,71
QQ	HFC 23	CHF3	70	51	0,73
JJ	HFC 1132a	CH2=CF2	64	64	0,73
N	CFC 115	CClF2-CF3	154	85	0,77
D	HFC 143a	CH3-CF3	84	65/69*	0,81
SS	HFC 32	CH2F2	52	51/33*	0,81
II	HFC 1123	CHF=CF2	82	63	0,82
MM	HFC 125	CHF2-CF3	120	101	0,84
T	FC 1318my/t	CF3-CF=CF-CF3	200	131	0,84
S	FC 1318my/c	CF3-CF=CF-CF3	200	131	0,87
Q	CFC 217ba	CF3-CClF-CF3	204	85	0,93
KK	HFC 1234yf	CH2=CF-CF3	114	114	0,96
RR	HFC 245cb	CH3-CF2-CF3	134	65	0,98
Norflurane	HFC 134a	CH2F-CF3	102	83	1
R	FC 115B1	CBrF2-CF3	198	119	1,03
H	HFC 1225ye/c	CHF=CF-CF3	132	113	1,10
E	HFC 152a	CH3-CHF2	66	65	1,11
PP	HFC 161	CH3-CH2F	48	33/47*	1,11
I	HFC 1243zf	CH2=CH-CF3	96	96	1,11
LL	HFC 1234ze	CHF=CH-CF3	114	114	1,14
A	CFC 12	CCl2F2	120	85	1,17
C	HFC 134	CHF2-CHF2	102	51/83*	1,21
NN	HFC 1336mzz/c	CF3-CH=CH-CF3	164	95	1,30
GG	HCFC 22	CHClF2	86	51	1,32
L	CFC 114	CClF2-CClF2	170	85	1,63
M	CFC 114a	CCl2F-CF3	170	101/103*	1,64
W	HCC 40	CH3Cl	50	52	1,67
G	HCFC 1122	CHCl=CF2	98	98	1,72
DD	HCFC 124a	CHF2-CClF2	136	101	1,77
B	HCFC 124	CHClF-CF3	136	67	1,87
HH	HCFC 31	CH2ClF	68	68	1,97
Y	HCFC 1122a/c	CHF=CClF	98	98	2,03
O	CFC 12B1	CBrClF2	164	85	2,08
AA	HCFC 1131/t	CHCl=CHF	80	80	2,19
OO	HFC 152	CH2F-CH2F	66	33	2,41
FF	HCFC 133a	CH2Cl-CF3	118	118	2,47
F	CFC 1112a	CCl2=CF2	132	132	2,74
Z	HCFC 1131/c	CHCl=CHF	80	80	2,84
J	CFC 11	CCl3F	136	101	2,97
CC	HCFC 123a	CHClF-CClF2	152	67	3,15
BB	HCFC 123	CHCl2-CF3	152	83	3,18
K	CFC 113	CCl2F-CClF2	186	151	3,18
X	HCFC 1121/t	CHCl=CClF	114	114	3,25
V	HCC 30	CH2Cl2	84	49	3.29
EE	HCFC 132b	CClF2-CH2Cl	134	99	3,32
U	HCC 1120	CHCl=CCl2	130	95	3,59
*В зависимости от фактического хроматографического разрешения и потенциально перекрывающихся соединений может потребоваться выбрать другой ион для количественного определения.