Лекарственные препараты, содержащие живые микроорганизмы

ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Лекарственные препараты, содержащие живые микроорганизмы представляют собой лекарственные препараты, в состав которых в качестве действующего (активного) вещества входят живые микроорганизмы (бактерии или дрожжевые грибы). К таким препаратам относят, например, пробиотики.

В общей фармакопейной статье представлены основные требования, применимые к лекарственным препаратам, содержащим живые микроорганизмы, в различных лекарственных формах, предназначенных для приёма внутрь, нанесения на слизистую оболочку ротовой полости, вагинального, ректального применения.

Лекарственные препараты, содержащие живые микроорганизмы, могут включать один или несколько штаммов, принадлежащих к одному или разным видам микроорганизмов. Количество живых бактерий или дрожжевых грибов определяют путем подсчета жизнеспособных и культивируемых микроорганизмов предполагаемого(ых) штамма(ов) (например, согласно ОФС «Определение концентрации клеток микроорганизмов»).

Данная общая фармакопейная статья не распространяется на вакцины, содержащие живые бактерии, а также продукты, предназначенные для генной терапии или трансплантации фекальной микробиоты.

2. ПРОИЗВОДСТВО

2.1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Метод производства должен обеспечивать стабильное получение лекарственного препарата, сопоставимого с серией, имеющей доказанную клиническую эффективность и безопасность. Надлежащий контроль в процессе производства должен гарантировать, что процесс производства находится под контролем и обеспечивает стабильный выпуск лекарственных препаратов установленного качества.

Производство основано на системе посевных культур микроорганизмов. Методы производства должны быть разработаны с учётом поддержания жизнеспособности микроорганизмов. В лекарственный препарат могут быть добавлены стабилизаторы и другие вспомогательные вещества контролируемого микробиологического качества.

Материалы животного или человеческого происхождения, используемые в производстве пробиотиков, должны выдерживать требования ОФС «Вирусная безопасность». Процесс производства должен обеспечивать удаление или минимизацию посторонних агентов, токсичных и других примесей.

При производстве лекарственных препаратов, содержащих живые микроорганизмы, количество пассажей бактерий или дрожжевых грибов от главной посевной культуры не должно превышать количество пассажей, которое было использовано для производства лекарственного препарата, качество, безопасность и эффективность которого установлены в ходе клинических испытаний.

Стабильный производственный процесс обеспечивает качество лекарственных препаратов, содержащих живые микроорганизмы. Предельные значения как параметров процесса производства, так и для испытаний, проводимых в процессе производства и на лекарственном препарате, могут быть выражены в виде максимальных, минимальных значений или допустимого диапазона от установленного значения. Предельные значения параметров должны быть основаны на результатах, полученных для серий, прошедших клинические испытания, и серий, которые были использованы для подтверждения стабильности производственного процесса. Впоследствии эти предельные значения параметров должны быть уточнены с использованием статистических данных, полученных при серийном производстве.

2.2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ХАРАКТЕРИСТИК МИКРООРГАНИЗМА(ОВ)

Определение характеристик микроорганизма(ов) проводят на уровне штамма. Штамм, используемый для главной посевной культуры, идентифицируют по архивным данным, содержащим информацию о его происхождении, примененных манипуляциях и испытаниях, используемых для определения характеристик штамма. Определение характеристик включает установление фенотипа и генотипа штамма, с использованием таких методов как макроскопические и микроскопические исследования, биохимические испытания, молекулярно-генетические испытания, секвенирование или масс-спектрометрия. Штамм должен быть стабилен по фенотипу и генотипу.

Антимикробная устойчивость и любая другая устойчивость, передаваемая от микроорганизма к соответствующей микробиоте, должна быть определена и исключена. Наличие факторов вирулентности должно быть исследовано и оценено с точки зрения безопасности.

Для лекарственных препаратов, предназначенных для приёма внутрь, выживаемость микроорганизма(ов) в кишечнике человека должна быть подтверждена испытаниями in vitro на устойчивость к желудочному соку и желчи.

2.3. СИСТЕМА ПОСЕВНЫХ КУЛЬТУР МИКРООРГАНИЗМОВ

Для производства лекарственных препаратов, содержащих живые микроорганизмы, используют систему посевных культур микроорганизмов. Отсутствие посторонних агентов, токсичных или других примесей для главной или рабочей посевной культур должно быть обеспечено соответствующими мерами. При замене главной посевной культуры, новая главная посевная культура должна быть полностью охарактеризована, а критичные этапы производственного процесса должны быть повторно проверены в той степени, которая необходима для подтверждения того, что не произойдет неблагоприятных изменений в качестве, безопасности и эффективности лекарственного препарата.

2.4. ПИТАТЕЛЬНАЯ СРЕДА

Питательная среда должна быть стерильной и, насколько это возможно, не содержать компоненты, которые могут вызывать токсические, аллергические или другие нежелательные реакции у человека. Если включение таких компонентов в состав среды необходимо, должно быть доказано, что их остаточное количество в лекарственном препарате не оказывает негативного влияния на его безопасность препарата.

2.5. РОСТ И СБОР БИОМАССЫ

Культивируют каждый штамм, проверяют чистоту биомассы микроорганизма (культуры) с использованием подходящих испытаний. Данные испытания могут включать в себя инокуляцию в подходящие питательные среды, изучение морфологии колоний и микроскопическое исследование. Биомассу микроорганизма собирают в установленных условиях и хранят в соответствующих условиях.

2.6. ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ

При хранении промежуточных продуктов для каждого из них устанавливают срок хранения, обоснованный данными по стабильности.

Испытание на отсутствие посторонних микроорганизмов. Каждый промежуточный продукт должен соответствовать критериям, установленным для испытаний в процессе производства. Испытания проводят подходящим методом.

2.7. ГОТОВЫЙ НЕРАСФАСОВАННЫЙ ПРОДУКТ

Готовый нерасфасованный продукт может содержать один, два или несколько штаммов, принадлежащих к одному или разным видам микроорганизмов. В зависимости от лекарственной формы могут быть добавлены стабилизаторы и другие вспомогательные вещества.

2.8. ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ

Если лекарственный препарат, содержащий живые микроорганизмы, представляет собой водную суспензию, его разливают в стерильные упаковки с контролем первого вскрытия (ОФС «Упаковка лекарственных средств»).

Лекарственный препарат должен соответствовать требованиям разделов 3. Идентификация, 4. Испытания и 5. Количественное определение. Испытания, предписанные для лекарственного препарата, могут быть проведены на готовом нерасфасованном продукте при условии подтверждения, что дальнейшие производственные стадии не влияют на соответствие качеству.

3. ИДЕНТИФИКАЦИЯ

Подлинность подтверждают идентификацией каждого микроорганизма подходящим методом.

4. ИСПЫТАНИЯ

Описание. Должен соответствовать установленным требованиям для конкретного лекарственного препарата.

Контаминация микроорганизмами. Для подтверждения микробиологического качества микробиологическое исследование лекарственных препаратов, содержащих живые микроорганизмы, проводят в соответствии с методами, изложенными в ОФС «Микробиологические испытания лекарственных препаратов, содержащих живые микроорганизмы: отдельные виды микроорганизмов» и ОФС «Микробиологические испытания лекарственных препаратов, содержащих живые микроорганизмы: общее количество микроорганизмов».

Критерии приемлемости микробиологического качества интерпретируют следующим образом:

– 10¹ КОЕ – максимально допустимое количество = 20;

– 10² КОЕ – максимально допустимое количество = 200;

– 10³ КОЕ – максимально допустимое количество = 2000 и т.д.

Критерии приемлемости, основанные на количестве контаминирующих аэробных микроорганизмов (КАМ) и комбинированном количестве контаминирующих дрожжевых и плесневых грибов (КГ) приведены в таблице 1.

Таблица 1 – Критерии приемлемости микробиологического качества лекарственных препаратов, содержащих живые микроорганизмы

В дополнение к перечисленным в таблице 1 микроорганизмам, на основе оценки риска могут быть проведены испытания на другие патогены (например, специфических загрязнителей производственной среды, анаэробных контаминантов (например, Clostridia)).

Значимость других обнаруженных микроорганизмов оценивают с точки зрения:

– предполагаемого реципиента (риск может быть различным для новорождённых, детей, пациентов с ослабленным иммунитетом);

– совместного применения с иммунодепрессантами, кортикостероидами;

– наличие сопутствующих заболеваний, ран, повреждений органов.

Например, может быть расширен перечень отдельных видов микроорганизмов, отсутствие которых регламентируют в предназначенных для применения у детей до года лекарственных препаратах, содержащих живые микроорганизмы.

pH (ОФС «Потенциометрическое определение рH»). Должен соответствовать установленным требованиям для конкретного лекарственного препарата.

Вода (ОФС «Полумикроопределение воды» или ОФС «Взаимодействие воды и твёрдого вещества с водой: построение изотерм сорбции-десорбции и определение активности воды») или Потеря в массе при высушивании (ОФС «Потеря в массе при высушивании»). Должен соответствовать установленным требованиям для конкретного лекарственного препарата.

5. КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Количество живых микроорганизмов. Количество живых микроорганизмов, выраженное в КОЕ, определяют подходящим испытанием с использованием метода подсчёта, например, чашечным методом.

Активность каждого штамма должна быть выражена в КОЕ/г, КОЕ/мл или КОЕ/единицу. Значения активности должны быть не менее установленного значения или находиться в пределах установленного диапазона.

При соответствующем обосновании активность может быть выражена в количестве жизнеспособных клеток/мл, установленном на основе определения жизнеспособных клеток.

6. ХРАНЕНИЕ

Лекарственные препараты в жидкой лекарственной форме не должны быть заморожены.

7. ИНФОРМАЦИЯ О МАРКИРОВКЕ

В информации на лекарственный препарат указывают:

– наименование штамма;

– путь введения (способ применения);

– условия хранения;

– срок годности;

– активность каждого штамма, выраженная в КОЕ/мл, КОЕ/г или КОЕ/единицу или жизнеспособные клетки/мл;

– название стабилизаторов и других вспомогательных веществ;

– где это применимо, для лиофилизированных лекарственных препаратов, которые должны быть восстановлены перед использованием:

– название, состав и объём растворителя, добавляемого для восстановления;

– условия хранения и период времени, в течение которого лекарственный препарат должен быть использован после восстановления.