Тизанидина гидрохлорид

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

 

 

 

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

 

Тизанидина гидрохлорид		ФС.2.1.0266
Тизанидин
Tizanidini hydrochloridum		Вводится впервые

 

 

C9H8ClN5S·HCl	М.м. 290,17
[64461-82-1]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

N-(4,5-Дигидро-1H-имидазол-2-ил)-5-хлор-2,1,3-бензотиадиазол-4-амина гидрохлорид.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0  % тизанидина гидрохлорида C₉H₈ClN₅S·HCl в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. От белого до светло-жёлтого цвета кристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в воде, метаноле, очень мало растворим в спирте 96 %, практически нерастворим в метиленхлориде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 650 см^–1по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца тизанидина гидрохлорида.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика тизанидина на хроматограмме раствора стандартного образца тизанидина гидрохлорида (Б) (раздел «Количественное определение», метод 1).

3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 50 мл воды, свободной от углерода диоксида, должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном BY₅ или GY₅ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

рН раствора. От 4,3 до 5,3 (1 % раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси

1. Этилендиамин

Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем целлюлозы.

Подвижная фаза (ПФ). Уксусная кислота—вода—метанол 1:25:75.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 0,2 г субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси этилендиамина. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 4,0 мг фармакопейного стандартного образца примеси этилендиамина (этан-1,2-диамин, CAS 107-15-3), растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Реактив для детектирования. В коническую колбу вместимостью 200 мл помещают 0,3 г нингидрина, растворяют в 15 мл уксусной кислоты ледяной и доводят объём раствора бутанолом до 100 мл.

На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора (200 мкг) и раствора стандартного образца примеси этилендиамина (0,4 мкг). Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе в течение 5 мин, помещают в предварительно насыщенную в течение 20 мин камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей, опрыскивают реактивом для детектирования, сушат при 100 °С в течение 5 мин и просматривают в видимом свете.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца примеси этилендиамина должна обнаруживаться чёткая зона адсорбции.

При просмотре хроматограммы в видимом свете тизанидин обнаруживается в виде жёлто-зелёной зоны абсорбции с величиной R_f  около 0,8, этилендиамин обнаруживается в виде розовой зоны абсорбции с величиной R_f около 0,3.

Допустимое содержание примеси. На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции примеси этилендиамина по совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать зону адсорбции этилендиамина на хроматограмме раствора стандартного образца примеси этилендиамина (не более 0,2 %).

2. Другие примеси

Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 3,5 г натрия пентансульфоната, растворяют в воде, доводят значение рН раствора до 3±0,05 с помощью фосфорной кислоты раствора или натрия гидроксида раствора 1 М, количественно переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Фосфорной кислоты раствор. В коническую колбу вместимостью 100 мл помещают 44 мл воды, прибавляют 6 мл фосфорной кислоты концентрированной и перемешивают.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил—буферный раствор 800:200.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 57 мг (точная навеска) субстанции, прибавляют 40 мл ПФ, обрабатывают на ультразвуковой бане до растворения субстанции, не допуская нагревания выше 25 °С, доводят объём раствора тем же растворителем до метки, перемешивают и фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм.

Раствор стандартного образца тизанидина гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 23 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца тизанидина гидрохлорида, прибавляют 40 мл ПФ, обрабатывают на ультразвуковой бане до растворения субстанции, не допуская нагревания выше 25 °С, доводят объём раствора тем же растворителем до метки, перемешивают и фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Стандартный раствор примесей. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг (точная навеска) 5-Хлор-2,1,3-бензотиадиазол-4-амина (CAS 30536-19-7), 5 мг (точная навеска) 1-{2-[(5-Хлор-2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)амино]-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-ил}этан-1-она(N-ацетилтизанидина) (CAS 173532-15-5) и 5 мг (точная навеска) 1-(2-Сульфанилиденимидазолидин-1-ил}этан-1-она (CAS 5391-52-6), растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 23 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца тизанидина гидрохлорида, растворяют в 40 мл ПФ, прибавляют 10 мл стандартного раствора примесей, обрабатывают на ультразвуковой бане до растворения фармакопейного стандартного образца тизанидина гидрохлорида, не допуская нагревания выше 25 °С, доводят объём раствора ПФ до метки, перемешивают и фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм.

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	50 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 230 нм;
Объём пробы	10 мкл;
Время регистрации хроматограмм	11 кратное от времени удерживания пика тизанидина.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор стандартного образца тизанидина гидрохлорида и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

- разрешение (R_S) между пиками тизанидина и примеси 1-(2-Сульфанилиденимидазолидин-1-ил}этан-1-она должно быть не менее 4;

- разрешение (R_S) между пиками тизанидина и примеси 1-{2-[(5-Хлор-2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)амино]-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-ил}этан-1-она (N-ацетилтизанидина) должно быть не менее 4.

На хроматограмме раствора стандартного образца тизанидина гидрохлорида:

- фактор ассиметрии (As) пика тизанидина должен быть не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение площади пика тизанидина, должно быть не более 2,0 % (6 введений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику тизанидина, должна составлять не менее 5000 теоретических тарелок.

Содержание каждой из примесей в субстанции в пересчёте на сухое вещество в процентах ( вычисляют по формуле:

где	S1	–	площадь пика соответствующей примеси на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	-	средняя площадь пика тизанидина, рассчитанная по 6 хроматограммам раствора стандартного образца тизанидина гидрохлорида;
	а1	-	навеска субстанции, мг;
	а0	-	навеска фармакопейного стандартного образца тизанидина гидрохлорида, мг;
	W	-	потеря в массе при высушивании испытуемой субстанции, %
	P	-	содержание тизанидина гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце тизанидина гидрохлорида, %.
	F	-	фактор отклика соответствующей примеси;
	253,71	-	молекулярная масса тизанидина;
	290,17	-	молекулярная масса тизанидина гидрохлорида.

Допустимое содержание примесей:

- любая примесь – не более 0,1 % для каждой примеси;

- сумма примесей – не более 0,3 %.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади соответствующего пика на хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы», метод 3Б, в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят одним из двух приведённых методов.

Метод 1. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. В химический стакан вместимостью 1000 мл воды помещают 6,8 г калия дигидрофосфата, растворяют в воде, доводят значение рН раствора до 7,5±0,05 с помощью калия гидроксида раствора 5,3 М, количественно переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Калия гидроксида раствор 5,3 М. В коническую колбу вместимостью 100 мл помещают 14,85 г калия гидроксида, растворяют в воде и доводят объём раствора водой до 50 мл.

Подвижная фаза (ПФ). Буферный раствор—ацетонитрил 800:200.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 23 мг (точная навеска) субстанции, прибавляют 40 мл ПФ, обрабатывают на ультразвуковой бане до растворения субстанции, не допуская нагревания выше 25 °С, доводят объём раствора тем же растворителем до метки, перемешивают и фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм.

Раствор стандартного образца тизанидина гидрохлорида (А). В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 23 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца тизанидина гидрохлорида, прибавляют 40 мл ПФ, обрабатывают на ультразвуковой бане до растворения субстанции, не допуская нагревания выше 25 °С, доводят объём раствора тем же растворителем до метки, перемешивают и фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм.

Раствор стандартного образца тизанидина гидрохлорида (Б). В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца тизанидина гидрохлорида (А), доводят объём раствора ПФ до метки.

Стандартный раствор примеси. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 3 мг (точная навеска) 1-(2-Сульфанилиденимидазолидин-1-ил}этан-1-она (CAS 5391-52-6), растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца тизанидина гидрохлорида (А), прибавляют 1,0 мл стандартного раствора примеси, доводят объём раствора ПФ до метки.

Хроматографические условия

Колонка	150 × 4,6 мм, силикагель актилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	35 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 230 нм;
Объём пробы	20 мкл;
Время регистрации хроматограмм	2,3 кратное от времени удерживания пика тизанидина.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор стандартного образца тизанидина гидрохлорида (Б) и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками тизанидина и примеси 1-(2-Сульфанилиденимидазолидин-1-ил}этан-1-она должно быть не менее 6.

На хроматограмме раствора стандартного образца тизанидина гидрохлорида (Б):

- фактор асимметрии пика (A_S) тизанидина должен быть не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение площади пика тизанидина должно быть не более 0,73 % (6 введений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику тизанидина, должна составлять не менее 4000 теоретических тарелок;

Содержание тизанидина гидрохлорида C₉H₈ClN₅S·HCl в субстанции в пересчёте на сухое вещество в процентах () вычисляют по формуле:

где	S1	–	площадь пика тизанидина на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	–	площадь пика тизанидина на хроматограмме раствора стандартного образца тизанидина гидрохлорида (Б);
	а	–	навеска субстанции, мг;
	а0	–	навеска фармакопейного стандартного образца тизанидина гидрохлорида, мг;
	W	–	потеря в массе при высушивании субстанции, %;
	P	–	содержание тизанидина гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце тизанидина гидрохлорида, %.

Метод 2. Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,44 г (точная навеска) субстанции при нагревании в 60 мл смеси уксусный ангидрид—уксусная кислота безводная 1:3 и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 29,02 мг тизанидина гидрохлорида C₉H₈ClN₅S·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.