Сертралина гидрохлорид

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

 

 

 

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

 

Сертралина гидрохлорид		ФС.2.1.0264
Сертралин
Sertralini hydrochloridum		Вводится впервые

 

 

C17H17Cl2N·HCl	М.м. 342,69
[79559-97-0]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(1S,4S)-4-(3,4-Дихлорфенил)-N-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амина гидрохлорид

Cодержит не менее 97,5 % и не более 102,0 % сертралина гидрохлорида C₁₇H₁₇Cl₂N·HCl в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Мало растворим в воде, умеренно или мало растворим в этаноле, мало растворим в ацетоне.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца сертралина гидрохлорида.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец по отдельности растворяют в метиленхлориде (10 г/л), растворы наносят на диски калия бромида, выпаривают досуха и незамедлительно записывают спектры сухих остатков.

2. Качественная реакция. Растворяют 10 мг субстанции в 5 мл этанола, прибавляют 5 мл воды. Полученный раствор должен давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От +38,8 до +43,0 в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество (ОФС «Оптическое вращение»).

Растворитель. В мерную колбу вместимостью 25 мл, содержащую 10 мл воды, помещают 2,18 мл хлористоводородной кислоты концентрированной и доводят объём раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,5 мл полученного раствора и доводят объём раствора метанолом до метки.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 0,25 г субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Родственные примеси

1. Энантиомерная чистота. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Раствор А. Диэтиламин—2-пропанол—гексан 1:25:975.

Подвижная фаза. Гексан— раствор А 300:700.

Растворитель. Диэтиламин—гексан—2-пропанол 1:40:60.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 60,0 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки. Раствор готовят непосредственно перед использованием.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,5 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца сертралина для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примесь G ((1R,4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-N-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амин, CAS 79617-98-4), растворяют в 1 мл растворителя.

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель, модифицированный трис(3,5-диметилфенилкарбамоил) амилозой для хиральной хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	0,4 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 275 нм;
Объём пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	2-кратное от времени удерживания пика сертралина.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Сертралин – 1 (около 15 мин), примесь G – около 1,3.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси G используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу сертралина для проверки пригодности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси G и сертралина должно быть не менее 1,5.

На хроматограмме раствора сравнения отношение сигнал/шум (S/N) для пика сертралина должно быть не менее 10.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика примеси G не должна превышать трёхкратную площадь пика сертралина на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,5 %).

2. Примесь Е. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 1 г натрия лаурилсульфата в 800 мл воды, прибавляют 200 мл ацетонитрила, 1 мл фосфорной кислоты концентрированной и перемешивают.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Растворяют 1 г натрия лаурилсульфата в 100 мл воды, прибавляют 900 мл ацетонитрила, 1 мл фосфорной кислоты концентрированной и перемешивают.

Растворитель. ПФА—ПФБ 50:50.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50,0 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси Е. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси Е ((R)-гидрокси(фенил)уксусная кислота, CAS 611-71-2), растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мг бензойной кислоты и 20 мг DL-миндальной кислоты (примесь Е), растворяют в растворителе и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Хроматографические условия

Колонка	250 × 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, совместимый с водной подвижной фазой, эндкепированный, для хроматографии, 3 мкм;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 220 нм;
Объём пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0–8	60	40
8–9	60 → 10	40 → 90
9–16	10	90

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствора стандартного образца примеси Е и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений: сертралин – 1 (около 18 мин); примесь Е – около 0,2; бензойная кислота – около 0,3.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси Е и бензойной кислоты должно быть не менее 5,0.

Допустимое содержание примеси. На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика примеси Е не должна превышать площадь пика примеси Е на хроматограмме раствора стандартного образца примеси Е (не более 0,2 %).

3. Другие примеси. Определение проводят методом ГХ (ОФС «Газовая хроматография»).

Испытуемый раствор. В центрифужную пробирку вместимостью 15 мл помещают 0,25 г субстанции, прибавляют 2 мл метанола, 0,2 мл калия карбоната раствора 25 % и интенсивно встряхивают в течение 30 с. В полученный раствор прибавляют 8 мл метиленхлорида и интенсивно встряхивают в течение 60 с. В полученный раствор прибавляют 1 г натрия сульфата безводного, перемешивают и центрифугируют в течение 5 мин.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца сертралина для идентификации пиков, содержащего примеси А, В, С и F, растворяют в 0,2 мл метиленхлорида.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора метиленхлоридом до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора метиленхлоридом до метки.

Примечание

Примесь A: rac-(1R,4S)-4-(3,4-дихлорфенил)-N-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амин, CAS 140631-53-4.

Примесь В rac-(1R,4R)-N-Метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амин, CAS 52758-03-9.

Примесь C: rac-(1R,4R)-N-метил-4-(4-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ами, CAS 107538-91-0.

Примесь D: rac-(1R,4R)-N-метил-4-(3-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амин, CAS 871838-58-3.

Примесь F: (4R)-4-(3,4-дихлорфенил)-3,4-дигидронафталин-1(2H)-он, CAS 155748-61-1.

Хроматографические условия

Колонка	Кварцевая капиллярная 30 м × 0,53 мм, покрытая слоем поли(фенил)(50)[метил](50)силоксана, 1,0 мкм;
Детектор	пламенно-ионизационный;
Газ-носитель	гелий для хроматографии;
Деление потока	1:10;
Скорость потока	9 мл/мин;
Объём пробы	1 мкл;
Температура колонка 0–1 мин 200 °С     1–31 мин 200 → 260 °С     31–39 мин 260 °С   инжектор 250 °С;   детектор 280 °С.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Сертралин – 1 (около 24 мин); примесь В – около 0,5; примеси С и D – около 0,7; примесь А – 1,05; примесь F – около 1,1.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей А, В, С и F используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу сертралина для идентификации пиков.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси А и сертралина должно быть не менее 15,0.

Допустимое содержание примесей. Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах вычисляют согласно методу нормировании (ОФС «Хроматография»):

- сумма примесей С и D – не более 0,8 %;

- примесь А, B, F – не более 0,2 % каждая;

- любая другая примесь – не более 0,1 %;

- сумма примесей – не более 1,5 %.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %).

Вода. Не более 0,5 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 2,0 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,2 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 % (ОФС «Тяжёлые металлы», метод 5). Растворяют 1 г субстанции в 20 мл этанола.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ «Высокоэффективная жидкостная хроматография».

Буферный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 28,6 мл уксусной кислоты ледяной, медленно при помешивании и охлаждении прибавляют 34,8 мл триэтиламина, доводят объём раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 10,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Метанол—буферный раствор—ацетонитрил 150:400:450.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 55 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца сертралина гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 55 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца сертралина гидрохлорида, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Хроматографические условия

Колонка	150 × 3,9 мм, силикагель октадецилсилильный,эндкепированный, для хроматографии, 4 мкм;
Температура колонки	30 °С;
Скорость потока	1,8 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 254 нм;
Объём пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	2-кратное от времени удерживания пика сертралина.

Хроматографируют раствор стандартного образца сертралина гидрохлорида и испытуемый раствор.

Время удерживания сертралина – около 1,9 мин.

Содержание сертралина гидрохлорида C₁₇H₁₇Cl₂N·HCl в субстанции в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

где	S1	–	площадь пика сертралина на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	–	площадь пика сертралина на хроматограмме раствора стандартного образца сертралина гидрохлорида;
	а1	–	навеска субстанции, мг;
	а0	–	навеска фармакопейного стандартного образца сертралина гидрохлорида, мг;
	P	–	содержание сертралина гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце сертралина гидрохлорида, %;
	W	–	содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.

 

*Приводится для информации.