Ломустин

ИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

N-Нитрозо-N-(2-хлорэтил)-N'-циклогексилмочевина

Содержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % ломустина C₉H₁₆ClN₃O₂ в пересчёте на сухое вещество.

Ломустин является высокотоксичным веществом. Необходимо принять меры для исключения возможности его вдыхания или контакта с кожей и слизистыми оболочками. Для дезактивации порошка используют смесь аммиака раствор концентрированный 25%—спирт 96 % 1:10.

Все испытания выполняют в защищённом от прямого света месте, используя свежеприготовленные растворы.

СВОЙСТВА

Описание. Жёлтый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в ацетоне и метиленхлориде, растворим в спирте 96 %, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца ломустина.

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. В химический стакан помещают 1,36 г калия дигидрофосфата, растворяют в 900 мл воды, доводят значение рН фосфорной кислотой разведённой 10 % до 3,00±0,05, количественно переносят раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил—буферный раствор 200:800.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Буферный раствор—ацетонитрил 240:760.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в ацетонитриле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ацетонитрилом до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ацетонитрилом до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг дициклогексилмочевины (примесь С), растворяют в метаноле и доводят объём раствора этим же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ацетонитрилом до метки. Смешивают 1,0 мл полученного раствора и 1,0 мл испытуемого раствора

Примечание

Примесь А: N,N'-бис(2-хлорэтил)мочевина, CAS 2214-72-4.

Примесь В: N-(2-хлорэтил)-N'-циклогексилмочевина, CAS 13908-11-7.

Примесь С: N,N'-дициклогексилмочевина, CAS 2387-23-7.

Хроматографические условия

Режим хроматографирования

Хроматографируют испытуемый раствор, раствор сравнения и раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Относительное время удерживания соединений. Ломустин – 1 (около 23 мин); примесь С – около 0,7.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси С используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R) между пиками примеси С и ломустина должно быть не менее 5,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика любой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать двукратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 2 при давлении 0,7 кПа в течение 24 ч). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Хлориды. Не более 0,05 % (ОФС «Хлориды»). Растворяют 0,24 г субстанции в 4 мл метанола, прибавляют 20 мл воды, выдерживают 20 мин и фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 4,0 мл фильтрата и доводят объём раствора метанолом до метки.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,2 г (точная навеска) субстанции в 3 мл спирта 96 %, прибавляют 20 мл калия гидроксида раствора 20 % и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Прибавляют 75 мл воды и 4 мл азотной кислоты, охлаждают и титруют серебра нитрата раствором 0,1 М. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора серебра нитрата соответствует 23,37 мг ломустина C₉H₁₆ClN₃O₂

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте при температуре от 2 до 8 °С.