Изосорбида мононитрат разбавленный

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

[(3R,3aS,6S,6aR)-6-Гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ил]нитрат

Сухая смесь изосорбида мононитрата с лактозой или другим подходящим вспомогательным веществом, добавляемым для обеспечения безопасного использования изосорбида мононитрата.

Cодержит не менее 95,0 % и не более 105,0 % от заявленного количества изосорбида мононитрата C₆H₉NO₆ в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый порошок.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр испытуемого образца в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца изосорбида мононитрата.

Испытуемый образец. Навеску субстанции, соответствующую 25 мг изосорбида мононитрата, встряхивают с 10 мл ацетона в течение 5 мин, фильтруют, выпаривают при температуре не выше 40 °C досуха и высушивают остаток под вакуумом при остаточном давлении 0,7 кПа в присутствии фосфора(V) оксида в течение 16 ч.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика изосорбида мононитрата на хроматограмме раствора стандартного образца изосорбида мононитрата (раздел «Количественное определение»).

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 89 до 91 °С (ОФС «Температура плавления»). Используют испытуемый образец, полученный в испытании «ИДЕНТИФИКАЦИЯ. ИК-спектрометрия».

Родственные примеси

1. Неорганические нитраты. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля.

Подвижная фаза (ПФ). Уксусная кислота ледяная—ацетон—толуол 15:30:60.

Испытуемый раствор. Навеску субстанции, соответствующую 0,1 г изосорбида мононитрата, встряхивают с 5,0 мл спирта 96 % в течение 5 мин и фильтруют.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 16 мг калия нитрата, растворяют в 1 мл воды и доводят объём раствора спиртом 96 % до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Навеску субстанции, соответствующую 0,1 г изосорбида мононитрата, встряхивают с 5,0 мл стандартного раствора в течение 5 мин и фильтруют.

На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора (200 мкг), стандартного раствора (1,0 мкг нитрат-иона) и раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы (200 мкг изосорбида мононитрата и 1,0 мкг нитрат-иона). Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80–90 % длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат на воздухе до испарения уксусной кислоты, опрыскивают крахмала раствором с калия йодидом, выдерживают в УФ-свете при 254 нм в течение 15 мин и просматривают в видимом свете.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы должны обнаруживаться две разделённые зоны адсорбции.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции, соответствующая по положению основной зоне адсорбции на хроматограмме стандартного раствора, по совокупности  величины и интенсивности окраски не должна превышать зону адсорбции на хроматограмме стандартного раствора (не более 0,5 %).

2. Примеси B и С. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза (ПФ). Метанол—вода 50:950.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают точную навеску субстанции, соответствующую около 0,1 г изосорбида мононитрата, растворяют в 25 мл воды, прибавляют 2 мл метанола, доводят объём раствора водой до метки и фильтруют.

Раствор стандартного образца изосорбида мононитрата. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,1 г фармакопейного стандартного образца изосорбида мононитрата, растворяют в 25 мл воды, прибавляют 2 мл метанола, доводят объём раствора метанолом до метки и фильтруют.

Раствор стандартного образца примеси В. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца примеси В, прибавляют 80 мл метанола, обрабатывают ультразвуком в течение 15 мин, охлаждают до комнатной температуры, доводят объём раствора тем же растворителем до метки и фильтруют.

Раствор стандартного образца примеси С. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,1 г фармакопейного стандартного образца примеси С, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора водой до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца изосорбида мононитрата, 5,0 мл раствора стандартного образца примеси В, 10,0 мл раствора стандартного образца примеси С и доводят объём раствора водой до метки.

Примечание

Примесь В (изосорбида динитрат): [(3R,3aS,6S,6aR)-гексагидрофуро[3,2-b]фуран-3,6-диил]динитрат, CAS 87-33-2.

Примесь С (изосорбид-2-нитрат): [(3S,3aS,6R,6aR)-6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ил]нитрат, CAS 16106-20-0.

Хроматографические условия

Хроматографируют стандартный и испытуемый растворы.

Относительное время удерживания соединений. Изосорбида мононитрат – 1; примесь С – около 0,8; примесь В – около 4,5.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора разрешение (R_S) между пиками примеси С и изосорбида мононитрата должно быть не менее 1,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси В не должна превышать двукратную площадь пика примеси В на хроматограмме стандартного раствора (не более 0,5 %).

- площадь пика примеси С не должна превышать двукратную площадь пика примеси С на хроматограмме стандартного раствора (не более 0,5 %);

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 2). Сушат 0,5 г (точная навеска) субстанции над фосфора(V) оксидом при температуре 60 °С и остаточном давлении не более 2,67 кПа в течение 2 ч.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 % (ОФС «Тяжёлые металлы», метод 2). В 10 мл воды растворяют 1 г субстанции.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси. 2. Примеси В и С».

Хроматографируют раствор стандартного образца изосорбида мононитрата и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца изосорбида мононитрата относительное стандартное отклонение площади пика изосорбида мононитрата должно быть не более 2,0 % (6 введений).

Содержание изосорбида мононитрата C₆H₈NO₆ в субстанции в пересчёте на сухое вещество в процентах от заявленного количества (Х) вычисляют по формуле:

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренной упаковке, защищённом от света месте.