Ивабрадина гидрохлорид

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

3-[3-({[(7S)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино)пропил]-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-она гидрохлорид.

Cодержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % ивабрадина гидрохлорида C₂₇H₃₆N₂O₅·HCl в пересчёте на безводное и не содержащее остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. От белого до светло-жёлтого цвета порошок.

Растворимость. Легко растворим в диметилсульфоксиде, легко растворим или растворим в воде, мало или очень мало растворим в ацетоне.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрофотометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца ивабрадина гидрохлорида.

2. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»). Для определения 30 мг субстанции растворяют в 2 мл воды.

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От +26 до +29 при длине волны 365 нм в пересчёте на безводное и не содержащее остаточных органических растворителей вещество (1 % раствор субстанции в диметилсульфоксиде, ОФС «Оптическое вращение»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

1. Энантиомерная чистота

Не более 0,3 % R-изомера.

Подвижная фаза (ПФ). Диэтиламин—метанол—этанол 1:500:500.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в этаноле и доводят объём раствора этанолом до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца R-изомера ивабрадина гидрохлорида, растворяют в этаноле и доводят объём раствора этанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг фармакопейного стандартного образца ивабрадина гидрохлорида, растворяют в 10 мл полученного раствора и доводят объём раствора этанолом до метки.

Хроматографические условия

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы и испытуемый раствор.

Время удерживания ивабрадина – около 20 мин.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

- разрешение (R_S) между пиками R-изомера и ивабрадина должно быть не менее 1,5;

- отношение сигнал/шум (S/N) для пика R-изомера должно быть не менее 30.

Допустимое содержание примесей. Содержание R-изомера в субстанции в процентах (Х) вычисляют по формуле:

2. Другие примеси

Все растворы используют свежеприготовленными.

Буферный раствор. Растворяют 4,5 г калия дигидрофосфата в 800 мл воды, доводят значение рН до 3,00±0,05 фосфорной кислотой концентрированной, переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки. Фильтруют через мембранный фильтр из полиамида или регенерированной целлюлозы с размером пор 0,45 мкм.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил—буферный раствор 140:860.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 0,11 г субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,5 мл испытуемого раствора и доводят объём ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём ПФ до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объём ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 0,1 г субстанции, прибавляют 1 мл водорода пероксида раствора разведённого, 1 мл натрия гидроксида раствора 0,1 М, перемешивают, выдерживают на водяной бане при температуре 60 °С в течение 6 ч, охлаждают, прибавляют 1 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,1 М и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 0,4 мл полученного раствора и доводят объём испытуемым раствором до метки.

Хроматографические условия

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы и испытуемый раствор.

Время удерживания ивабрадина – около 25 мин.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы:

- разрешение (R_S) между пиками ивабрадина и продукта разложения ивабрадина с относительным временем удерживания около 1,4 должно быть не менее 3,0;

- разрешение (R_S) между пиками продуктов разложения ивабрадина с относительным временем удерживания 1,4 и 1,5 должно быть не менее 1,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика любой примеси не должна превышать 0,4 площади пика ивабрадина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать двукратную площадь пика ивабрадина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05 %).

Вода. Не более 3,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,2 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 % (ОФС «Тяжёлые металлы», метод 6).

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,35 г (точная навеска) субстанции в 50 мл воды, прибавляют 1,0 мл азотной кислоты концентрированной и титруют 0,1 М раствором серебра нитрата. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора серебра нитрата соответствует 50,50 мг ивабрадина гидрохлорида C₂₇H₃₆N₂O₅·HCl.

ХРАНЕНИЕ

Особые указания отсутствуют.