Флуфеназина деканоат

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

[2-(4-{3-[2-(Трифторметил)-10H-фенотиазин-10-ил]пропил}пиперазин-1-ил)этил]деканоат

Cодержит не менее 98,5 % и не более 101,5 % флуфеназина деканоата C₃₂H₄₄F₃N₃O₂S  в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Бледно-жёлтая вязкая жидкость или жёлтое твёрдое вещество.

Растворимость. Очень легко растворим в этаноле и метиленхлориде, легко растворим в метаноле, практически нерастворим в воде

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в виде жидкой плёнки, в области от 4000 до 400 см⁻¹ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца флуфеназина деканоата.

Все растворы используют свежеприготовленными и защищают от света.

Раствор натрия гидроксида. В мерную колбу вместимостью 250 мл помещают 1,0 г натрия гидроксида, растворяют в воде, доводят объём раствора водой до метки.

Раствор стандартного образца флуфеназина деканоата дигидрохлорида. В центрифужную пробирку с притёртой пробкой помещают 50,0 мг фармакопейного стандартного образца флуфеназина деканоата дигидрохлорида, добавляют 1,5 мл раствора натрия гидроксида, 2 мл углерода дисульфида. Энергично встряхивают в течение 2 мин и центрифугируют. Обезвоживают нижний прозрачный слой центрифугата фильтрованием через 2,0 г натрия сульфата безводного.

Раствор сравнения. В центрифужную пробирку с притёртой пробкой помещают 50,0 мг субстанции, прибавляют 1,5 мл раствора натрия гидроксида, 2 мл углерода дисульфида. Энергично встряхивают в течение 2 мин и центрифугируют. Обезвоживают нижний прозрачный слой центрифугата фильтрованием через 2,0 г натрия сульфата безводного.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в метаноле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора метанолом до метки. Раствор используют свежеприготовленным.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 230 до 350 нм должен иметь максимум при 260 нм и плечо в интервале от 300 до 320 нм. Удельный показатель поглощения в максимуме должен быть от 570 до 630. В качестве раствора сравнения используют метанол.

3. Тонкослойная хроматография.

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля октадецилсилильного F₂₅₄.

Подвижная фаза (ПФ). Аммиак концентрированный–вода–метанол1:4:95.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в метаноле, доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца флуфеназина деканоата. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца флуфеназина деканоата, растворяют в метаноле, доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В 5 мл раствора стандартного образца флуфеназина деканоата растворяют 5 мг фармакопейного стандартного образца флуфеназина энантата.

На линию старта пластинки наносят по 2 мкл испытуемого раствора, раствора стандартного образца флуфеназина деканоата и раствора для проверки пригодности хроматографической системы. Пластинку с нанесёнными пробами сушат на воздухе, помещают в предварительно насыщенную, в течение не менее 1 ч, камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы должны наблюдаться две чётко разделённые зоны адсорбции.

Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению и величине должна соответствовать основной зоне адсорбции на хроматограмме раствора фармакопейного стандартного образца флуфеназина деканоата.

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»). Все растворы используют свежеприготовленными и защищают от света.

Подвижная фаза А (ПФА). Аммония карбоната раствор 1 %, доведённый хлористоводородной кислотой разведённой 8,3 % до рН 7,5.

Подвижная фаза  Б (ПФБ). ПФА—ацетонитрил—метанол 7,5:45:45.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ацетонитриле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора смесью ПФА—ПФБ 5:95 до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Стандартный раствор А. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца флуфеназина октаноата (примесь D) и 5 мг фармакопейного стандартного образца флуфеназина энантата (примесь С), растворяют в ацетонитриле и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Стандартный раствор Б. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 11,7 мг фармакопейного стандартного образца флуфеназина дигидрохлорида (примесь B) и 5,0 мг фармакопейного стандартного образца флуфеназина сульфоксида (примесь А), растворяют в смеси вода—ацетонитрил 5:95 и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Примечание

Примесь A:         10-{3-[4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]пропил}-2-(трифторметил)-10H-5λ⁴-фенотиазин-5-он, CAS 1674-76-6;

Примесь B: 2-(4-{3-[2-(Трифторметил)-10H-фенотиазин-10-ил] пропил}пиперазин-1-ил)этанол, CAS 69-23-8;

Примесь C: [2-(4-{3-[2-(Трифторметил)-10H-фенотиазин-10-ил] пропил}пиперазин-1-ил)этил]гептаноат, CAS 2746-81-8;

Примесь D:[2-(4-{3-[2-(Трифторметил)-10H-фенотиазин-10-ил]пропил} пиперазин-1-ил)этил]октаноат, CAS 97671-70-0.

Хроматографические условия

Режим хроматографирования

Хроматографируют стандартный раствор А, стандартный раствор Б, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Флуфеназина деканоата – 1 (около 34 мин); примесь А – около 0,13; примесь В – около 0,33; примесь С – около 0,76; примесь D – около 0,82.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A, B, C и D используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора сравнения и хроматограмму, прилагаемую к стандартному образцу флуфеназина сульфоксида (примесь А), флуфеназина дигидрохлорида (примесь B), флуфеназина энантата (примесь С) и флуфеназина октаноата (примесь D).

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора А:

- разрешение (R_S) между пиками примесей С и D должно быть не менее 6,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси А не должна превышать площадь соответствующего пика на хроматограмме стандартного раствора Б (не более 0,5 %);

- площадь пика примеси В не должна превышать площадь соответствующего пика на хроматограмме стандартного раствора Б (не более 1,0 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика флуфеназина деканоата на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать четырёхкратную площадь пика флуфеназина деканоата на хроматограмме раствора сравнения (не более 2 % ).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,1 площади пика флуфеназина деканоата на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Высушивают в вакууме до постоянной массы 1 г (точная навеска) субстанции при температуре 60,0±2,5 °С и остаточном давлении, не превышающем 0,6 кПа (5 мм рт.ст.).

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции и платиновый тигель.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы», метод 3 Б, в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

*Бактериальные эндотоксины. Не более 3,5 ЕЭ на 1 мг флуфеназина деканоата (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции в спирте 96 % c концентрацией 10 мг/мл.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии в соответствии с ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)».

В 30 мл безводной уксусной кислоты растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до перехода фиолетовой окраски в зелёную (индикатор – 1 капля 0,1 % раствора кристаллического фиолетового).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 29,59 мг флуфеназина деканоата C₃₂H₄₄F₃N₃O₂S.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.

*Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.